Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/105188
Title: Development of a divergent strategy towards the synthesis of lycopodium alkaloids
Author: Saborit Villarroya, Gisela
Director: Bonjoch i Sesé, Josep
Bradshaw, Ben
Keywords: Síntesi orgànica
Alcaloides
Organic synthesis
Alkaloids
Issue Date: 19-Jul-2016
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] En la present tesi doctoral s’ha desenvolupat una estratègia per obtenir els esquelets dels quatre alcaloides licopodi representatius a partir d’un mateix intermedi sintètic comú 1, de manera semblant al procés que té lloc a la natura. Com que tant la licopodina, la licodina com la fawcettimina tenen una configuració diferent al C-7 de la que presenta la flegmarina s’han preparat 20 grams del compost 2 de forma racèmica i s’ha dut a terme la separació dels dos enantiòmers per HPLC preparatiu. Per a la síntesi de la flegmarina ha sigut necessari transformar l’estructura de cis-decahidroquinolina de 2 en la trans decahidroquinolina de la flegmarina. A continuació s’ha addicionat un fosfonat de piridina i s’ha procedit a la hidrogenació de la vinil piridina en dues condicions diferents.
[spa] En la naturaleza los alcaloides de tipo licopodio se obtienen del producto derivado del amino ácido L-lisina y malonil CoA. En la presente tesis doctoral se ha desarrollado una estrategia para acceder a los esqueletos de los cuatro alcaloides licopodio representativos (flegmarina, licopodina, licodina y fawcetimina) a partir de un mismo intermedio sintético común, derivado del ácido amino valérico y de malonato de tert butilo, de manera similar a lo que ocurre en la naturaleza. Éste intermedio común se preparó a gran escala usando la misma metodología desarrollada en el grupo. En éste caso fueron necesarios ambos enantiómeros de dicho intermedio ya que la configuración del carbono que contiene el grupo metilo de la flegmarina es distinta de la de los otros 3 alcaloides. Así pues, se prepararon 20 gramos del intermedio común y posteriormente se separaron por HPLC preparativo. Para la síntesis de la flegmarina, fue primero necesario transformar el intermedio sintético común en el núcleo de trans decahidroquinolina. Posteriormente se desarrollaron dos estrategias para acoplar el anillo de piperidina. En la primera, se acopló una piperidina fosfonato que contiene la estereoquímica deseada en el C-2’. Desafortunadamente, cuando este acoplamiento se aplicó a los sustratos enantiopuros, no se observó reacción. En la segunda estrategia, se acopló un fosfonato de pirina i el producto resultante posteriormente requirió la hidrogenación tanto en el carbono C-5 como en el C-2’. A diferencia de otros casos, la reducción de la vinil piridina no fue diastereoselectiva, dando una mezcla 1:1. Aún así, se consiguió aumentar la selectividad de dicha hidrogenación añadiendo un ácido fosfórico quiral. La hidrogenación en el carbono C-2’ tampoco resultó diastereoselectiva, aunque esta vez la adición de un ácido fosfórico quiral no pareció aumentar dicha diastereoselectividad. El esqueleto de la fawcetimina se pudo preparar a partir de la reacción de anelación de Danheiser. Aunque el estudio modelo con un aleno sencillo dio el anillo 6,5 de la fawcetimina en un 65% de rendimiento, la adición de un aleno con una cadena mas elaborada dio el producto deseado pero en un 8% de rendimiento. Finalmente se ha llegado a una síntesis formal tanto de la licopodina como de la licodina. En ambos casos se ha conseguido transformar el intermedio sintético común en una imina x,B- insaturada, necesaria para la síntesis de ambos alcaloides. Si dicha imina se trata con el ácido dicarboxílico de la acetona, seguido de alquilación con 3-iodo-1-propanol se obtiene un precursor que contiene todos los átomos de carbono de la licopodina. Desafortunadamente, todos los intentos para formar el cuarto anillo fracasaron. Alternativamente, si la imina se trata con un bB-keto ester que contiene una cadena de 1-butenilo se obtiene un intermedio sintético usado previamente para la síntesis de la licodina.
URI: http://hdl.handle.net/2445/105188
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