Differential induction and spread of tau pathology in young PS19 tau transgenic mice following intracerebral injections of pathological tau from Alzheimer’s disease or corticobasal degeneration brains

Abstract

[eng] Filamentous tau pathologies are the hallmark lesions of several neurodegenerative tauopathies including Alzheimer’s disease (AD) and corticobasal degeneration (CBD). These diseases show cell type-specific and topographically distinct tau inclusions. Growing evidence supports templated transmission of tauopathies through functionally interconnected neuroanatomical pathways suggesting that different self-propagating strains of pathological tau could account for the diverse manifestations of neurodegenerative tauopathies. In the study, the rapid induction of tau pathology and the distinct cell type-specific spread of pathological tau following intracerebral injections of CBD or AD brain extracts enriched in pathological tau in human mutant P301S tau transgenic (Tg) mice (line PS19) is analysed. At 1 mo post-injection of extracts obtained from brains with CBD pathology (CBD-Tau), tau inclusions developed predominantly in oligodendrocytes of the fimbria and white matter near the injection sites with infrequent intraneuronal tau aggregates. In contrast, injections of enriched tau extracts from brains with AD pathology (AD-Tau) in young PS19 mice induced tau pathology predominantly in neuronal perikarya with little or no oligodendrocyte involvement 1 mo post-injection. With longer post-injection survival intervals of up to 6 mo, CBD-Tau and AD-Tau induced tau pathology spread to different brain regions distant from the injection sites while maintaining the cell type specific pattern noted above. In conclusion, these experiments provide evidence for the prion-like hypothesis of disease spread and suggest that the tau pathology formed in vivo is dependent on the tau pathology in the preparation indicating that there are post-translational modifications or strains of tau protein that are responsible for the variation between diseases.

[spa] La enfermedad de Alzheimer (AD) y la degeneración corticobasal (CBD) son enfermedades neurodegenerativas que pertenecen al grupo de las taupatías. Estas enfermedades se caracterizan por presentar agregados de proteína tau intracelulares. Cada una de estas enfermedades se manifiesta con unos síntomas clínicos propios, una determinada distribución de los agregados de tau y una afectación celular específica. Estudios recientes sugieren que la proteína tau se puede transmitir de una célula a otra por trayectos anatómicos determinados, a través de la conexión entre neuronas, de forma similar a lo que occurre con los priones. En el estudio se describe como tras la inyección de extractos enriquecidos con tau patológica obtenidos de tejido cerebral humano de donantes afectos de AD y CBD en ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína tau con la mutación P301S (línea PS19) éstos desarrollan patología tau. Los agregados de tau aparecen rápidamente, a los 30 días posteriores a la inyección. Estos agregados presentan unas características similares a las inclusiones observadas en las enfermedades humanas correspondientes, de forma que los ratones inyectados con extractos protéicos obtenidos de casos afectos de CBD desarrollan patología predominantemente en células gliales mientras que los ratones inyectados con extractos obtenidos de casos afectos de AD desarrollan agregados en las neuronas. Asimismo, se observa un incremento de la patología tau con el aumento del tiempo transcurrido después de la inyección así como la propagación a regiones distantes a la zona de inyección que, en el caso de inyecciones con extractos de AD, se encuentran interconectadas mediante vías neuroanatómicas. En conclusión, estos experimentos proporcionan evidencia de la hipótesis de la transmisión “prion-like” de la enfermedad y sugieren que la patología tau generada in vivo depende de la patología tau en la preparación indicando que hay modificaciones postraduccionales o cepas de la proteína tau que son responsables de la variabilidad entre las enfermedades.