Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/106501
Title: Síntesi de l'amfidinolida E
Author: Mola Solà, Laura
Director: Vilarrasa i Llorens, Jaume
Costa i Arnau, Anna M.
Keywords: Compostos macrocíclics
Química orgànica
Macrocyclic compounds
Organic chemistry
Issue Date: 28-Jun-2016
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La síntesi total de l’amfidinolida E ha estat l’objecte de la present Tesi. Aquest compost és un macròlid citotòxica aïllat per Kobayashi i col·laboradors del mar d’Okinawa (Japó). La retrosíntesi plantejada desconnecta la molècula en tres fragments principals: nord-est (NE), sud-oest (SO) i la cadena lateral. Els fragments NE i SO provenen de la unió de dos sintons més senzills. Per a la síntesi del fragment nord-est es va haver de posar a punt la síntesi dels sintons C10– C17 i C18–C12. En el cas del compost C10–C17 van ser necessàries dotze etapes. Un dels estereocentres prové del pool quiral i l’altre d’una al·lilació asimètrica. Per a la preparació del sintó C18–C12, de complexitat menor, van caldre cinc etapes. El centre quiral s’instaura gràcies a una alquilació d’un auxiliar quiral acilat d’Evans. La unió d’aquests fragments té lloc mitjançant una reacció de Julia–Kocienski. L’estereoselectivitat de la reacció és molt sensible al dissolvent que s’empra en la reacció i al contraió de la base emprada. Després d’una optimització es va obtenir el producte amb un 80% de rendiment i una excel·lent diastereoselectivitat. La síntesi del fragment nord-est es va completar seguint la ruta prèviament estudiada en el nostre grup. Consta d’un seguit de passos dels quals els més destacats són una dihidroxilació asimètrica de Sharpless i la diferenciació del alcohols formats en aquesta reacció. Pel que fa al fragment SO, s’havien de preparar els fragments C1–C5 i C6–C9. L’aldehid C1– C5 es va sintetitzar entre passos a partir del diester derivat de l’àcid tartàric. Per a la formació de sulfona C6–C9 es va haver de modificar la ruta sintètica plantejada inicialment. Va ser necessari canviar l’orde d’algunes transformacions i optimitzar l’oxidació del tioèter. Una reacció d’addició-eliminació de Michael va permetre obtenir l’estereocentre en alfa al doble enllaç E. La unió dels fragments C1–C5 i C6–C9 mitjançant una reacció de Julia–Kocienski ens va permetre d’obtenir el dié desitjat Amb els fragments NE i SO a les nostres mans, es va estudiar la seva unió via una altra reacció de Julia–Kocienski. Va ser necessari protegir l’alcohol lliure present en la sulfona per poder obtenir el producte amb un bon rendiment i com a únic diastereòmer. La cadena lateral es va instaurar mitjançant una reacció de Suzuki–Molander emprant un organotrifluoroborat. A continuació es va desprotegir selectivament l’alcohol primari a C1 vs. el secundari a C18. L’oxidació de l’alcohol a àcid carboxílic era una etapa delicada degut a la possible degradació o isomerització dels diens ja observada per nosaltres i Lee et al. en estructures similars. Un estudi previ amb un model va ser satisfactori i, en utilitzar aquestes condicions amb el nostre precursor de l’amfidinolida E es va obtenir l’àcid carboxílic desitjat. Després d’una desprotecció de l’èter de silici de l’alcohol a C18 s’ha completat la síntesi formal de l’amfidinolida E, ja que el seco-àcid obtingut ja ha estat descrit per Lee i col·laboradors. S’han dut a terme algunes proves de macrolactonització, però degut a les petites quantitats amb què es treballa només s’ha observat la formació del producte per masses exactes. Per tal de completar la síntesi total de l’amfidinolida E només quedaria l’eliminació dels grups protectors de la molècula.
[eng] The present Doctoral Thesis describes our efforts towards the total synthesis of Amphidinolide E, a cytotoxic macrolide. It is a 19-membered macrolactone with an embedded tetrahydrofuran ring, 8 Csp3 stereocenters, two conjugated dienes and an unusual side chain. Our retrosynthetic analysis disconnects the molecule into three fragments: the SW fragment (C1–C9), the NE fragment (C10–C21) and the side chain (C22–C26). The SW and NE fragments can be accessed from four simpler synthons (C1– C5, C6–C9, C10–C17 and C18–C21). In the synthesis of fragment C10–C17 the crucial steps were an asymmetric allylation and formation of the cis-tetrahydrofuran via an SN2 intramolecular reaction. Sulfone C18–C2 is obtained in 4 steps. The Julia–Kocienski reaction for the formation of the C17–C18 double bound was studied and optimised. We completed the synthesis of the NE fragment with a Sharpless asymmetric dihydroxylation and several functional group exchanges. The initially planned synthetic route towards fragment C1–C5 had to be modified. It was necessary to alter the order of some transformations; also, optimize the thioether oxidation step. Fragment C6–C9 was prepared in three standard steps and with two different protecting groups (TBS or TES). At this point, we explored the Julia–Kocienski reaction of sulfone C1–C5 and aldehyde C6–C9 until a satisfactory the yield of the desired (3E,5E)- diene was obtained. Finally, a selective deprotection could be accomplished when the protecting group at C9 was a TES ether. With the NE and SW fragments in our hands, we attempted to join them via a Julia–Kocienski reaction. However, the NE sulfone hasd to first be protected as a TBDPS ether at C18 to provide the desired olefin with a good yield. Next, the side chain was introduced via a Suzuki–Molander reaction using a potassium trifluoroborate. The next crucial step is the oxidation of the primary alcohol to the corresponding carboxylic acid. Studies with a model compound were promising and acordingly the amphidinolide E precursor was oxidized without by-products. The deprotection of the TBDPS ether of C18 alcohol provided the hydroxyacid. This constitutes a formal total synthesis of amphidinolide E since this compound has already been transformed into amphidinolide E by Kita macrolactonization and deprotection of the MOM and acetal groups under acidic conditions, as reported by Lee.
URI: http://hdl.handle.net/2445/106501
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
LMS_TESI.pdf4.78 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.