Combination of cytotoxic agents and targeted therapy for the treatment of advanced sarcomas: preclinical background and early clinical development

Abstract

[eng] Sarcomas are a group of malignancies characterized by their bad prognosis and the absence of effective treatments. Median survival of advanced sarcoma patients is only one year in spite of treatment. Therefore, it is mandatory to identify new therapeutic strategies. Our hypothesis is that the inhibition of angiogenesis and the mTOR pathway in sarcomas in combination with active cytotoxic agents enhances each strategy alone without increase in toxicity. To confirm such hypothesis, we conducted two phase I trials with associated preclinical studies which have been published in international scientific journals. Article 1: Phase I trial of sorafenib in combination with ifosfamide in patients with advanced sarcoma: a Spanish group for research on sarcomas (GEIS) study. Background: This phase I trial assessed safety, pharmacokinetics (PK), dose limiting toxicity (DLT), maximum tolerated dose and recommended dose (RD) of the combination of sorafenib plus ifosfamide in patients with advanced sarcoma. Methods: Twelve sarcoma patients (9 soft-tissue, 3 bone sarcoma) were treated with sorafenib plus ifosfamide (starting doses 200 mg bid and 6 g/m(2) respectively). A 3 + 3 dose escalation design with cohorts of 3-6 patients was used. A study to assess the in vitro efficacy of the combination was also conducted. Results: Three DLTs were observed: fatigue grade 4 with sorafenib 400 mg bid plus ifosfamide 6 g/m(2) and encephalopathy and emesis grade 3 with sorafenib 400 mg bid plus ifosfamide 7.5 g/m(2). Other toxicities included diarrhea, hand-foot syndrome, mucositis, neutropenia, skin rash and thrombocytopenia. There were no relevant effects on PK of sorafenib but an increase in ifosfamide active metabolite 4-hydroxy-ifosfamide was observed. Eight patients achieved stable disease lasting more than 12 weeks. An additive effect was observed in vitro. Conclusions: RD was sorafenib 400 mg bid plus ifosfamide 6 g/m(2), allowing administration of active doses of both agents. Limited preliminary antitumor activity was also observed. A phase II study is currently ongoing.

[spa] Los sarcomas son un grupo de tumores caracterizados por su mal pronóstico y la ausencia de tratamientos efectivos. La mediana de supervivencia de los pacientes afectos de sarcoma avanzado es de tan solo 1 año a pesar de recibir tratamiento. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas estrategias terapéuticas efectivas. Nuestra hipótesis es que la inhibición de la angiogénesis y de la vía de mTOR en sarcomas en combinación con agentes citotóxicos activos potencia la actividad anti tumoral de cada una de las estrategias terapéuticas por separado sin toxicidad significativa. Para confirmar dicha hipótesis realizamos dos ensayos clínicos fase I con experimentos preclínicos asociados que han sido publicados en revistas científicas internacionales. Artículo 1: Ensayo clínico fase I de sorafenib en combinación con ifosfamida en pacientes con sarcoma avanzado: un estudio del Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS). Este ensayo clínico fase I evaluó la seguridad, la farmacocinética, la toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de la combinación de sorafenib más ifosfamida en pacientes con sarcoma avanzado. La dosis recomendada fue sorafenib 400 mg bid más ifosfamida 6 g/m2, un esquema que permite la administración de dosis activas de ambos fármacos. También se observaron signos preliminares de actividad antitumoral. Artículo 2: Ensayo clínico fase I y evaluación de la eficacia preclínica del inhibidor de mTOR sirolimus más gemcitabina en pacientes con tumores sólidos avanzados Llevamos a cabo un ensayo clínico fase I en pacientes con tumores sólidos avanzados para identificar la dosis recomendada, evaluar la PK, la actividad farmacodinámica y la eficacia antitumoral preclínica de la combinación de sirolimus y gemcitabina. La dosis recomendada fue sirolimus 5 mg al día más gemcitabina 800 mg/m2. Además, se observó actividad antitumoral en los modelos preclínicos de sarcoma, así como inhibición de la vía de mTOR.