Deciphering the role of peripheral and central nervous system metabotropic glutamate receptors in neuropathic pain with photoactivable ligands

Abstract

[eng] Pain is one of the main medical problems that in several cases results into a chronic disease with limited effective treatment, thus the discovery of new drugs to fight against constitutes a big challenge nowadays. Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are widely distributed along the pain neuraxis and modulate pain transmission at different anatomical levels. Hence, subtype-selective mGlu receptors ligands are considered a promising candidate drugs for the treatment of acute, chronic and neuropathic pain. Accordingly, selective negative allosteric modulators (NAMs) of mGlu1 and mGlu5 receptors, and agonists or positive allosteric modulators (PAMs) of mGlu2 or mGlu4 receptors have consistently been shown to display analgesic activity in experimental animal models of chronic pain. However the systemic use may be limited by mechanism-related adverse effects. An effective strategy to overcome this limitation would consist of developing inactive photosensitive mGlu5, mGlu1 and mGlu4 receptors-based drugs, which may thereafter be activated by light administration with spatiotemporal control exclusively in the located area where pain takes place, or even in brain regions critically involved in pain control. Two main optopharmacology approaches were used in this thesis for the photo delivering such as photoswitchable compounds (photoisomerisation) or caged compounds (photolysis). On the one hand, photoswitchable compounds are molecules (normally azobenzenes) that coexist in two possible conformations (trans or cis) being the trans conformation the isomer thermodynamically stable. Moreover, these azo groups are bioisosteres of several groups such as amides, acetylenes or triazole. Interestingly, the addition of an azo group promotes the control of protein function, which had been demonstrated in a previous work with photoswitchable compounds as Alloswitch-1 or Optogluram. Unfortunately, their trans isomer provides the biological activity, meaning the compound is active in the stable disposition and we could just inactivate them upon irradiation. Due this reason, the needs to find a photoswitchable compound active in cis disposition are more interesting in a therapeutic point of view. On the other hand, caged compounds consist in known drugs modifying by a single covalent bond, to mask the biological activity and release them selectively under light irradiation. The main issue presented by these compounds are a losing of control after irradiation. Several photochromic compounds targeting the mentioned mGluRs were designed and synthesized in the present thesis, evaluating these compounds in several fields as photochemistry, pharmacology and even in in-vivo experiments.

[cat] El dolor és un dels principals problemes de salut, que en diversos casos es tradueix en una malaltia crònica amb un tractament efectiu limitat, per tant, el descobriment de nous fàrmacs per lluitar-hi, constitueix en molts casos, un gran repte avui dia. Els receptors metabotròpics del glutamat (mGluRs) estan àmpliament distribuïts al llarg del sistema nerviós central i perifèric, i modulen la transmissió del dolor en diferents nivells anatòmics. Els diferents lligands per a la modulació dels diferents subtipus de mGlus, es consideren uns fàrmacs prometedors per al tractament del dolor agut, crònic i neuropàtic. Recentment, s'ha demostrat que els moduladors al·lostèrics negatius (NAM) selectius en mGlu1 o mGlu5, i els agonistes o moduladors al·lostèrics positius (PAM) de mGlu2 o mGlu4 mostren activitat analgèsica en models animals de dolor crònic. No obstant això, l'ús sistèmic pot ser limitat pels efectes adversos. Una estratègia efectiva per superar aquesta limitació consisteix en el desenvolupament de lligands inactius fotosensibles per els receptors mGlu5, mGlu1 i mGlu4, per ser activats després amb l’aplicació de llum amb un control espai-temporal exclusivament en l’àrea on es localitza el dolor o inclòs en regions del cervell involucrats en el control del dolor. Existeixen principalment dos tipus de aproximacions en optofarmacologia, i que han estat utilitzat en la present tesis, els compostos fotocommutables (fotoisomerització) o compostos gàbia (fotòlisis). D’una banda, els compostos fotocommutables són molècules (normalment azobenzens) que coexisteixen en dos conformacions possibles (trans o cis), sent la conformació trans el isòmer termodinàmicament estable. A més, els grups azo són bioisòsters de diferents grups funcionals alguns com amides, acetilens o triazols. Amb l’adició d’aquest grup obtenim un control sobre la funció de la proteïna, demostrat en anteriors treballs realitzats per el grup. Desafortunadament, el isòmer trans d’ambdues molècules era el conformació biològicament activa, significant que el compost era actiu en la seva conformació estable i nomes es podia desactivar mitjançant llum. Per aquesta raó, el descobriment de nous compostos fotocommutables actius en disposició cis són més interessants des de un punt de vista terapèutic. D’altre banda, els compostos gàbia consisteixen en la modificació de compostos actius per un enllaç covalent, que emmascara la seva activitat biològica, alliberant-ne el compost actiu sota irradiació.