Caracterización del mecanismo molecular por el cual la vía WNT/Bcatenina especifica el eje anteroposterior y controla la organogénesis en las planarias

Abstract

[spa] La vía Wnt canónica es una vía de señalización muy conservada a lo largo de la evolución de los animales. Esta vía controla múltiples procesos como es la especificación del eje anteroposterior o el destino celular durante el desarrollo embrionario y, la regeneración y la homeostasis del adulto. Además la incorrecta regulación de la vía provoca diferentes enfermedades y canceres. Es por eso que conocer los mecanismos molecular que controlan la vía Wnt canónica es de vital importancia. Las planarias son organismos con una extraordinaria capacidad regenerativa y homeostática que las convierte en excelentes modelos de estudio del establecimiento del eje anteroposterior y del destino de los diferentes tipos celulares que componen la planaria. En los últimos años se ha caracterizado que la función de la vía Wnt canónica en las planarias es especificar la identidad posterior. Sin embargo muchas cuestiones continúan sin resolverse como por ejemplo el mecanismo molecular por el cual se especifica el eje anteroposterior o si tiene alguna función mas como especificar la identidad de diferentes tipos celulares, como en otros organismos. En esta tesis doctoral hemos identificado que un gradiente de actividad βcatenina es el encargado de establecer las diferentes identidades de la planaria. Ademas hemos caracterizado otras funciones de la vía Wnt canónica en la especificación de algunos órganos como es el cerebro o los ojos. Finalmente, debido a que en planarias la βcatenina se ha duplicado y subfuncionalizado en 4 proteínas con funciones diferentes, hemos podido identificar un nuevo mecanismo de regulación nuclear. Este mecanismo consiste en la modulación de la βcatenina-1 (implicada en transcripción) por otra βcatenina (la βcatenina-4) por la unión al factor de transcripción TCF. Esta competición provoca la modulación adecuada de la vía canónica en el ojo de las planarias para su correcto desarrollo. Además, hemos demostrado in vitro que este nuevo mecanismo de regulación puede suponer un ejemplo de evolución convergente ya que otros organismos poseen una duplicación de βcatenina o una forma de splicing alternativo que pueden modular a la βcatenina implicado en transcripción.

[cat] La via Wnt canònica es una via de senyalització molt conservada al llarg de l’evolució dels animals. Aquesta via controla múltiples processos com l’especificació de l’eix anteroposterior o el destí cel·lular durant el desenvolupament embrionari i, la regeneració i l’homeòstasi de l’adult. A mes, la incorrecta regulació de la via provoca diferents malalties i càncers. Es per això que conèixer els mecanismes moleculars que controlen la via Wnt canònica es de vital importància. Les planaries son organismes amb una extraordinària capacitat regenerativa i homeostàtica que les converteix en excel·lents models d’estudi de l’establiment de l’eix anteroposterior i del destí dels diferents tipus cel·lular que composen la planaria. S’ha demostrat que la funció de la via Wnt canònica a les planaries es especificar la identitat posterior. No obstant, moltes qüestions continuen sense resoldre’s com per exemple el mecanisme molecular pel qual s’especifica l’eix anteroposterior o si la via Wnt te alguna funció mes com especificar l’ identitat d’altres tipus cel·lulars, com a altres organismes. En aquesta tesi doctoral hem demostrat que un gradient d’activitat βcatenina es l’encarregat d’establir les diferents identitats de la planaria. A mes, hem caracteritzat altres funcions de la via Wnt canònica en l’especificació d'alguns òrgans com el cervell o els ulls. D’altra banda hem caracteritzat la dinàmica de βcatenina-1 durant l’embriogènesi de la planaria. Finalment, degut a que a les planaries, la βcatenina s’ha duplicat i subfuncionalitzat en 4 proteïnes diferents, hem pogut identificar un nou mecanisme de regulació nuclear. Aquest mecanisme consisteix en la modulació de la βcatenina-1 (implicada en transcripció) per una altra βcatenina (la βcatenina-4) a través de la competició per la unió al factor de transcripció TCF. Aquesta competició provoca la modulació adequada de la via canònica al ull de les planaries pel seu correcte desenvolupament. A mes a ames, hem demostrat in vitro que aquest nou mecanisme de regulació pot suposar un exemple d’evolució convergent ja que altres organismes posseeixen una duplicació de βcatenina o una forma de splicing alternatiu que pot modular a la βcatenina implicada en transcripció.