Factores pronósticos en pacientes con amiloidosis sistémica por cadenas ligeras

Abstract

[spa] La amiloidosis de cadenas ligeras (AL) es una neoplasia rara, que se caracteriza por la presencia de células plasmáticas (CP) clonales en la médula ósea (MO), las cuales producen una inmunoglobulina (Ig) de cadena ligera monoclonal frecuentemente de isotipo lambda. Las Ig de cadena ligera amiloidogénicas se agregan y se depositan en el tejido como fibrillas de amiloide. La presentación clínica es muy heterogénea y el diagnóstico requiere una alto índice de sospecha. El pronóstico depende principalmente del órgano afecto, así como del tamaño y biología de la CP clonal. El objetivo del tratamiento es suprimir la producción de la proteína precursora de la fibrilla generada por la clona de CP, y minimizar la toxicidad relacionada al tratamiento. Alcanzar una adecuada respuesta hematológica se asocia a una prolongación de la supervivencia; sin embargo, para muchos pacientes aún es una enfermedad con un pronóstico ominoso. Existen otros factores de riesgo potenciales aún no estudiados, como la aparición de bandas oligoclonales (BOC), la presencia de inmunoparesia (IP) al diagnóstico y el porcentaje de infiltración de la MO por CP, aún no completamente bien caracterizados en esta patología. Los objetivos de la presente tesis doctoral fueron: Determinar la incidencia, historia natural e impacto pronóstico de las BOC tras el tratamiento de pacientes con amiloidosis AL. Investigar el impacto pronóstico en términos de supervivencia y respuesta a tratamiento de la IP al dianóstico. Analizar la correlación entre el porcentaje de infiltración de la MO por CP y características clínicas de los pacientes, así como los resultados clínicos en términos de supervivencia. En el primer trabajo publicado, analizamos el papel de las BOC, definidas como la presencia de una banda monoclonal detectada por inmunofijación de proteínas séricas y/o urinarias, distinta a la proteína M original al diagnóstico, ya sea en la cadena pesada y/o ligera. Descubrimos por primera vez que la incidencia de BOC, después de la terapia de primera línea, es incluso mayor que en pacientes con mieloma múltiple. Este fenómeno humoral oligoclonal fue más frecuente en los pacientes que lograron una respuesta completa. Aquellos pacientes que mantuvieron las BOC durante más de un año tuvieron un mejor pronóstico, incuso en aquellos con características de mal pronóstico (estratificación de riesgo de la Clínica Mayo del 2004), reflejando la importancia de una respuesta inmune humoral más robusta en amiloidosis AL. En el segundo trabajo publicado, analizamos el papel de la IP definida como la supresión de todas las Ig no involucradas por debajo del límite inferior de la normalidad para nuestro laboratorio. Demostramos que la presencia de IP en el momento del diagnóstico, tiene un impacto negativo en la supervivencia, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad, y podría ser un indicador pronóstico discriminatorio adicional. Además, demostramos que la recuperación de la IP un año después del inicio del tratamiento podría ser un marcador independiente de supervivencia a largo plazo. En el tercer y último trabajo publicado, analizamos la correlación entre la infiltración de CPMO, las características clínicas y los resultados de la amiloidosis AL. En este trabajo, demostramos que una mayor infiltración de CPMO (>10%) se asoció con un mayor daño sistémico orgánico, en particular, afectación cardíaca, una mayor mortalidad temprana y un peor pronóstico, y rara vez, se relacionó con el desarrollo de las características del mieloma múltiple. Curiosamente, los pacientes con menor infiltración de CPMO se asoció con una mayor prevalencia de daño renal.

[eng] Systemic immunoglobulin light chain amyloidosis (AL) is a rare plasma cell neoplasm, characterized by a clonal population of bone marrow (BM) plasma cells (PC) that produces a monoclonal immunoglobulin (Ig) light-chain, more frequently of the lambda isotype. The amyloidogenic Ig light-chains aggregate and deposit in tissue as amyloid fibrils with a predominant β-pleated sheet structure. The clinical presentation is heterogeneous, and its diagnosis requires a high index of suspicion. Prognosis depends on the organ involvement as well as the size and biology of the plasma cell clone. The treatment goal is to suppress the production of the fibril precursor protein by the underlying plasma cell clone, while minimizing the treatment-related toxicity. In the first publication, we studied the oligoclonal bands (OB), defined as the presence of a serum and/or urine immunofixation electrophoresis (IFE) monoclonal spike that was different from the original M-protein either in heavy and/or light chains or with a different IFE migration pattern. We uncovered for first-time that the incidence of OB after fist-line therapy is even higher than in patients with multiple myeloma. This oligoclonal humoral phenomenon was more frequent in patients who achieved a complete response, and those patients with OB for more than one year had a significantly better outcome, even in those with poor prognostic features, thereby reflecting the relevance of a more robust humoral immune response. The second biomarker was immunoparesis (IP) defined as the suppression of all uninvolved the immunoglobulins below the lower limit of normality. We showed that the presence of IP at diagnosis could have a negative impact on survival, especially in early stages of the disease, and could be an additional powerful discriminatory prognostic indicator. Also, we showed that the recovery of IP one-year after treatment onset could be an independent long-term marker of survival. In the third and last publication, we analyze the correlation between the BMPC infiltration, clinical features and outcomes in AL amyloidosis. We showed that a higher BMPC infiltration (>10%) was associated with increased systemic organ damage (cardiac involvemen), a higher early mortality, and worst prognosis, being rarely related to the development of myeloma features.