Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy: Bioengineered immunocellular approach to Acute Lymphoblastic Leukaemia

Abstract

Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL) is one of the most prevalent cancers in children and an almost fatal disease for adults. There is an urgent need to develop new drugs because of the lack of good treatments for these patients, especially those with relapsed or refractory clinical disease. Chimeric Antigen Receptor T-cells (CARTs) is a potent cellular cancer therapy consisting of autologous patient’s T lymphocytes, reprogrammed through gene editing to express a surface receptor against a particular tumour antigen. Autologous T cells transduced with anti-CD19 receptors may become a breakthrough for the treatment of B-cell ALL, since they bypass the need for antigen presentation usually affected by tumour immunosuppressive microenvironment. Different CARs have been designed, during the last years, and several institutions have tested its efficacy in clinical studies. Roughly, treated patients presented high remission rates with long-term durations, thus becoming a relevant alternative for those otherwise untreatable patients and granting commercial authorisation by the leading two regulatory agencies: Food and Drug Administration and European Medicines Agency in 2017 and 2018, respectively. This intersection between adoptive cell therapy, bioengineering tools and immunotherapy may have applications beyond cancer such as in autoimmunity and infectious diseases. The primary goal of this review is to present the current evidence of the efficacy of CART treatment and the main problems related to its toxicity and manufacturing, as well as its therapeutic value for ALL.

La Leucèmia Limfoblàstica Aguda (LLA) és el tipus de càncer més prevalent en nens i una malaltia pràcticament fatal en adults. L’absència de noves teràpies pel tractament de pacients amb malaltia refractària o en recidiva posa de manifest la necessitat urgent de nous agents amb una eficàcia rellevant. Les cèl·lules T amb receptor d’antigen quimèric són una teràpia immunocel·lular potent que consisteix en la reprogramació dels limfòcits T del pacient a través de l’edició gènica per expressar un receptor a la seva superfície que reconegui un antigen tumoral concret. Les cèl·lules T autòlogues transduides amb receptors anti-CD19 poden arribar a suposar un gran avenç pel tractament de la LLA de cèl·lules B, ja que és capaç d’evitar la necessitat de presentació d’antigen que acostuma a estar inhibida pel microambient immunosupressor del tumor. Al llarg dels anys, diferents dissenys i generacions han sigut estudi de diferents institucions. Pràcticament tots ells presenten taxes de remissió elevades a llarga durada, representant una alternativa rellevant per aquells pacients sense més possibilitats terapèutiques i permetent també l’autorització de comerç per part de les dues agències regulatòries principals: L’Administració d’Aliments i Medicaments dels EEUU al 2017 i l’Agència Europea del Medicament al 2018. Aquesta intersecció entre la teràpia adoptiva de cèl·lules, les eines de bioenginyeria i la immunoteràpia podrien tenir aplicacions més enllà del càncer en autoimmunitat i malalties infecciones. L’exposició de les evidències actuals i les principals característiques pel que fa a toxicitat, eficàcia i fabricació, així com el seu posicionament concret per la LLA, són qüestions tractades en aquesta revisió bibliogràfica.