Efecto de la muerte cerebral en hígados esteatósicos y no esteatósicos sometidos a trasplante

Abstract

[spa] Actualmente, el 80% de los injertos hepático proceden de donantes con muerte cerebral. Sin embargo, la muerte cerebral reduce la tolerancia de los injertos hepáticos a la lesión por isquemia/reperfusión y contrarresta los efectos beneficiosos derivados del precondicionamiento isquémico, la única estrategia quirúrgica que se está aplicando hasta el momento en la práctica clínica aunque con resultados contradictorios. Ante la creciente demanda de órganos y el drástico aumento de la mortalidad de los pacientes en lista de espera, los centros hospitalarios decidieron ampliar los criterios de aceptación de un órgano. Esta es la razón por la que se emplean hígados esteatósicos, aún cuando presentan poca tolerancia a la lesión por isquemia-reperfusión y un mayor riesgo de disfunción o fallo primario del injerto. Se estima que la esteatosis se encuentra presente en más del 30% de los hígados de donantes con muerte cerebral y se considera un factor de riego y de pronóstico en los resultados post-trasplante. Por lo anteriormente expuesto, es evidente la necesidad de desarrollar estrategias protectoras para minimizar los efectos adversos de la muerte cerebral y la lesión por isquemia/reperfusión tanto en hígados esteatósicos como no esteatósicos. En la presente tesis se investigó el papel de la proteína del grupo de alta movilidad Box 1, el efecto del cortisol y sus enzimas implicadas, así como la relevancia de los cambios de los niveles de la hormona del crecimiento y su posible regulación por el factor de crecimiento epidérmico tras la muerte cerebral. La presente tesis proporciona nuevos avances sobre la fisiopatología de la lesión inducida por isquemia/reperfusión en injertos hepáticos esteatósicos y no esteatósicos procedentes de donante con muerte cerebral y contribuye al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas y quirúrgicas novedosas y eficaces para mejorar en última instancia la calidad del injerto hepático y los resultados post-trasplante.

[eng] Currently, 80% of grafts are taken from brain-dead (BD) donors. However, BD markedly reduces the tolerance of liver grafts to ischemia/reperfusion (I/R) injury and may counteract the protection conferred by ischemic preconditioning (IP). This is the only surgical strategy that has been applied in clinical liver transplantation (LT), but with controversial results. The shortage of organs has led centers to expand their criteria for the acceptance of steatotic grafts that exhibit poor tolerance to I/R. Some of these include the use of steatotic livers. However, I/R injury is the underlying cause of graft dysfunction in marginal organs. Indeed, the use of steatotic livers for transplantation is associated with an increased risk of primary non-function or dysfunction after surgery. In addition, steatosis is currently estimated to be present in up to 30% of deceased donor livers and is recognized as a key donor variable predicting post-transplant outcome. Thus, further investigations are required for the establishment of protective strategies in steatotic and non-steatotic liver transplantation from BD donors. There are few experimental studies, mainly focused in non-steatotic livers that explain how BD affects liver grafts. In the present study, we examined the role of high-mobility group box 1 (HMGB1), the effects of cortisol and their involved enzymes, as well as the relevance of changes in the levels of growth hormone and epidermal growth factor after brain death. This thesis provides, for the first time, new mechanistic insights into the pathophysiology of BD with may help to reduce its adverse effects in both steatotic and non-steatotic liver grafts and contributes to the development of novel and efficient pharmacological and surgical strategies to ultimately improve liver graft quality.