Estudios genéticos masivos en el ictus isquémico: factores de riesgo y pronóstico

Abstract

[spa] El ictus es una enfermedad compleja que afecta al cerebro y al sistema vascular. Esta enfermedad tiene una alta mortalidad, siendo la segunda causa de muerte a nivel mundial y la primera causa de discapacidad en adultos de países desarrollados. Actualmente, se han encontrado más de 30 loci asociados con el riesgo de ictus isquémico; sin embargo, estos factores genéticos de riesgo no explican toda la heredabilidad asociada con esta enfermedad. Además, se sabe poco sobre la genética detrás del pronóstico del ictus. Recientemente, dos estudios de asociación de genoma completo reportaron algunos nuevos genes candidatos para el pronóstico de paciente al tercer mes tras sufrir un ictus isquémico. Sin embargo, aunque en estos estudios se realizaron en cohortes de gran tamaño muestral, los loci obtenidos fueron menos de los esperados. Esto podría deberse a la alta heterogeneidad que presenta el pronóstico del ictus isquémico. Los objetivos principales de esta Tesis fueron, por un lado, explorar si se pueden encontrar nuevos factores de riesgo genéticos para el ictus en poblaciones homogéneas específicas y, por otro lado, encontrar nuevos factores de riesgo genéticos para el pronóstico del ictus isquémico mediante un nuevo enfoque centrado en realizar análisis genéticos masivos de endofenotipos agudos del ictus isquémico. Para alcanzar el primer objetivo, se ha realizado un análisis caso-control de asociación de genoma completo utilizando una cohorte española como descubrimiento y una cohorte internacional como replicación, con una validación adicional en una segunda cohorte española independiente. Para el segundo objetivo, se han estudiado las variables clínicas asociadas con el resultado agudo del ictus isquémico y, en base a la información obtenida, la variable “número de leucocitos” se ha seleccionado como un endofenotipo candidato para encontrar nuevos factores de riesgo genéticos asociados con el pronóstico del ictus. Como resultado de esta investigación, se ha descrito un nuevo locus asociado con el riesgo de ictus lacunar, que proporciona nueva información sobre la fisiopatología de esta enfermedad. Además, la enzima codificada en el gen candidato MAN2B1 es un biomarcador potencial para el diagnóstico del ictus lacunar. Por otra parte, en esta tesis se ha descrito el primer locus asociado con el número de leucocitos durante la fase aguda del ictus isquémico que también se asoció con el pronóstico agudo de esta enfermedad. Por tanto, se ha confirmado que realizar análisis genéticos de los endofenotipos agudos asociados con el pronóstico del ictus es un enfoque útil para encontrar nuevos factores de riesgo genéticos asociados con el pronóstico del ictus.

[eng] Stroke is a complex disease that affects the brain and vascular system. This disease has a high mortality, being the second cause of death worldwide and the fist cause of disability in adults of developed countries. Currently, more than 30 loci have been found associated with ischemic stroke risk; however, these genetic risk factors did not explain all heritability associated with this disease. Additionally, little is known about the genetics behind stroke outcome. Recently, two Genome-Wide Association Studies had reported two new candidate genes for ischemic stroke outcome. However, even a large sample size has been used in these studies, the results found are fewer that the expected. This could be due to the high heterogeneity of ischemic stroke outcome. The principal aims of this thesis were, on one hand, to explore whether new stroke genetic risk factors can be found in specific homogeneous populations, and, on the other hand, to find new genetic risk factors of ischemic stroke outcome by using a new approach focus on acute endophenotypes associated with stroke outcome. In order to reach the first aim, it has been performed a case-control genome-wide association analysis using a Spanish cohort as a discovery and an international cohort as replication, with an additional validation in a second independent Spanish cohort. For second aim, it has been studied the clinical variables associated with the acute phase outcome of ischemic stroke. The variable leukocyte count was selected as an interesting endophenotype to find new genetic risk factors associated with stroke outcome. As a results of this research, a new locus associated with lacunar stroke risk has been described, giving new information about the physiopathology of this disease. Additionally, the enzyme codified in the candidate gen MAN2B1 is a potential biomarker for lacunar stroke diagnosis. Moreover, it has been described in this thesis the first locus associated with leukocyte counts during the acute phase of ischemic stroke that additionally was associated with stroke outcome. Thus, the genetic analysis of acute endophenotypes has been confirmed as a useful approach to find new genetic risk factors associated with stroke outcome.