Papel de AnxA6 en la regulación del transportador de L-alanina, SNAT4, en hígado de ratón

Abstract

[spa] El hígado es un órgano capaz de regenerarse. La regeneración hepática precisa de una activación organizada y secuencial de sucesos que conllevan a la recuperación de la masa hepática. Durante este proceso el hígado debe de mantener sus funciones vitales, como el mantenimiento de la homeostasis de glucosa en sangre mediante la glucogenólisis y la gluconeogénesis. En situaciones de estrés, el aminoácido L-alanina es el principal sustrato gluconeogénico captado por el hígado. Este aminoácido se internaliza mediante los transportadores del Sistema A. Estudios previos han demostrado que la proteína Anexina A6 regula el tráfico de membranas en las vías de endocitosis y exocitosis. Esta proteína representa un 0.25% de la proteína hepática total, pero su función en la fisiología de este órgano permanece desconocida. Para determinar su función, se realizó un estudio de regeneración hepática en ratones control (wt) y en ratones que presentan la proteína Anexina A6 deplecionada (AnxA6ko). Los resultados del laboratorio mostraron una baja supervivencia a las 72 horas post-cirugía de los ratones AnxA6ko (18.5±7.5%) en comparación con los ratones wt (90±6.4%) debido a una severa y progresiva hipoglucemia. La administración de glucosa o la expresión de Anexina A6 restrictivamente en el hígado, rescata la supervivencia de los ratones AnxA6ko post hepatectomía parcial. Los hepatocitos aislados de los ratones AnxA6ko mostraron una incapacidad de producir glucosa a partir de L-alanina, debido a que el transportador SNAT4 no puede reciclarse a la membrana plasmática sinusoidal post hepatectomía parcial. Se concluye que la proteína Anexina A6 es esencial para realizar la gluconeogénesis a partir de L-alanina y para una correcta regeneración hepática.

[eng] The liver is an organ that can regenerate. Liver regeneration requires an organized and sequential activation of events that leads to the recovery of liver mass. During this process, the liver must maintain its vital functions, such as the maintenance of blood glucose homeostasis through glycogenolysis and gluconeogenesis. In stressful situations, the amino acid L-alanine is the main gluconeogenic substrate captured by the liver. This amino acid is internalized by System A transporters. Previous studies have shown that Annexin A6 protein regulates membrane traffic in the endocytic and exocytic pathways. This protein represents 0.25% of total liver protein, but its function in hepatic physiology remains unknown. To determine its function, a liver regeneration study was carried out in control mice (wt) and in mice with Annexin A6 protein depletion (AnxA6ko). Laboratory results showed a low survival at 72 hours post-surgery of AnxA6ko mice (18.5 ± 7.5%) compared to wt mice (90 ± 6.4%) due to severe and progressive hypoglycemia. Both the administration of glucose and the restrictive restoration of Annexin A6 expression in the liver, rescue the survival of AnxA6ko mice after partial hepatectomy. Hepatocytes isolated from AnxA6ko mice showed an inability to produce glucose from L-alanine, because the SNAT4 transporter cannot be recycled to the sinusoidal plasma membrane following partial hepatectomy. In conclusion, the Annexin A6 protein is essential for gluconeogenesis from L-alanine and for proper liver regeneration.