Papel de la proteína quinasa de la Distrofia Miotónica (DMPK) en músculo esquelético y cardíaco. Implicación en la patofisiología de la Distrofia Miotónica de tipo 1

Abstract

[spa] Es conocido que la resistencia a la insulina es un estado fisiológico previo al desarrollo de diabetes de tipo 2. En pacientes de Distrofia miotónica (DM1) se ha descrito clínicamente la afectación a este nivel [Harper, 2001]. Con frecuencia los pacientes muestran niveles basales normales de insulina pero liberan cantidades excesivas de la misma tras una carga de glucosa [Cuthworth & Walter, 1975], evento que indica que existe una respuesta compensatoria de la célula beta, productora de insulina, a la insensibilidad de los tejidos a la hormona. A pesar de estos datos, una relación directa entre DMPK y la señalización de la insulina no había sido estudiada. Los resultados obtenidos en esta tesis demuestran la participación de DMPK en la captación de glucosa inducida por insulina en músculo cardíaco. Los ratones deficientes en DMPK (dmpk-KO) muestran una disminución en la vía de señalización de la insulina en el tejido muscular pero no en el hepático ni el adiposo, donde DMPK no se expresa. Los ratones dmpk-KO muestran defectos metabólicos tales como alteraciones en la tolerancia a la glucosa y disminución del transporte de glucosa al interior de las células musculares (esqueléticas y cardíacas). Estos resultados indican que la reducción en la expresión de DMPK podría estar relacionada con la resistencia a insulina presentada en los pacientes de DM1. Los resultados obtenidos muestran que a pesar de que el nivel de expresión del receptor de insulina en los animales dmpk-KO es normal, la unión de insulina a la membrana plasmática de los cardiomiocitos está disminuida, la sobre-expresión de las formas de DMPK mutadas K110A (sin actividad quinasa) y ¿MA (extremo C-terminal delecionado) conducen a la retención del receptor de insulina en compartimentos intracelulares y que la sobre-expresión de la forma salvaje de DMPK aumenta el porcentaje de receptor de insulina en la superficie celular. En conjunto estos datos parecen indicar que la proteína DMPK se encuentra implicada en el tráfico intracelular del receptor de insulina, asimismo indican que DMPK podría representar un factor de susceptibilidad para la diabetes de tipo 2. Dado que una de las características clínicas de la DM1 es la resistencia a la insulina así como un aumento en la deposición de grasa visceral se ha evaluado el papel de DMPK como un factor de riesgo para el desarrollo de la obesidad inducida por dieta sometiendo a los animales deficientes en DMPK a una dieta rica en grasas. Los animales sometidos a la dieta grasa aumentaron más su peso y sus depósitos de tejido adiposo. También observamos un empeoramiento en la respuesta de los animales deficientes para DMPK al test de tolerancia a la insulina, algo que no se había observado en dieta estándar, y que es indicativo del aumento de la resistencia sistémica a la insulina. Los resultados obtenidos indican que la deficiencia de DMPK facilita la aparición de un estado metabólico prediabético (resistencia a la insulina y el aumento de grasa visceral) cuando se produce un estrés metabólico como es el consumo de un exceso grasas en la dieta agravando el ya alterado fenotipo de los ratones dmpk-KO. El sobrepeso y la obesidad llevan con frecuencia a anormalidades metabólicas, resistencia a insulina, diabetes de tipo 2, desórdenes lipídicos y enfermedad cardiovascular. Todas ellas características fenotípicas encontradas con frecuencia en pacientes de DM1. En este contexto los datos obtenidos apuntan a la necesidad de una terapia nutricional médica para la prevención y gestión de los riesgos cardiometabólicos en los pacientes de DM1.