Localized hypermutation and hypomutation in the genomes of human somatic cells

Abstract

[eng] Somatic cells accumulate mutations in their genome from a set of exogenous and endogenous processes. The interplay of DNA lesions and the DNA repair mechanisms in each cell shape the genetic mosaicism that composes an adult tissue. Although many of these alterations have a neutral effect, some can eventually impede the correct physiological function of the tissue, causing cancer, and other diseases such as clonal hematopoiesis and repeat expansion disorders. Understanding the molecular mechanisms of how these somatic mutations are generated can then help in the prevention and treatment of such diseases, and can help understand DNA replication and repair operative in human cells.

In this thesis, we explore somatic mutation distributions from several perspectives, focusing on the genomic features that modulate the local rate at which they accumulate. First, we systematically study the mechanisms that generate APOBEC mutations in tumor samples; we describe a new mechanism of diffuse mutation clusters that are enriched in gene rich domains of the human genome, consistent with a DNA repair-mediated mutagenesis. Next, we study the somatic mutation signatures in a wide range of human healthy tissues and compare them with their corresponding cancer types, reporting broad similarities. We also study the sub-gene resolution heterogeneity in mutation rates, revealing that gradient of mutation rate along the gene body and its interaction with other functional elements like promoters, enhancers, and loop anchors. Lastly, we detect and characterize distal mutation clusters in trans-interacting chromatin loci, which suggests three-dimensional-acting mutagenesis mechanisms active in human cells.

Overall, studies in this thesis highlight the variable accumulation of the endogenous sources of DNA mutations along the human genome, elucidates mechanisms and impact on accruing mutations in functional elements.

[cat] Les cèl·lules somàtiques acumulen mutacions en el seu genoma a partir d'un conjunt de processos exògens i endògens. La interacció de les lesions d'ADN i els mecanismes de reparació de l'ADN de cada cèl·lula configuren el mosaicisme genètic que compon un teixit adult. Tot i que moltes d'aquestes alteracions tenen un efecte neutre, algunes poden eventualment impedir la correcta funció fisiològica del teixit, provocant càncer i altres malalties com l'hematopoiesi clonal i les malalties d'expansió de seqüències repetida. Comprendre els mecanismes moleculars de com es generen aquestes mutacions somàtiques pot ajudar a la prevenció i el tractament d'aquestes malalties, i pot ajudar a comprendre la replicació i reparació de l'ADN a les cèl·lules humanes.

En aquesta tesi, explorem les distribucions de mutacions somàtiques des de diverses perspectives, centrant-nos en les característiques genòmiques que modulen la taxa local a la qual s'acumulen. En primer lloc, estudiem sistemàticament els mecanismes que generen mutacions derivades de l’activitat dels enzims APOBEC en mostres tumorals; descrivim un nou mecanisme de cúmuls de mutació difusa que s'enriqueixen en dominis genòmics rics en gens, aquest sistema es compatible amb una mutagènesi mediada per la reparació de l'ADN. A continuació, estudiem els patrons de mutació somàtica en una àmplia gamma de teixits humans sans i les comparem amb els seus tipus de càncer corresponents, detectant grans similituds. També estudiem l'heterogeneïtat de la resolució de subgens en les taxes de mutació, revelant un gradient a la taxa de mutació al llarg del cos del gen i la seva interacció amb altres elements funcionals com promotors, potenciadors i llaços d’ancoratge de la cromatina. Finalment, detectem i caracteritzem cúmuls de mutacions distals en loci de cromatina que interaccionen trans, cosa que suggereix mecanismes de mutagènesi d'acció tridimensional actius a les cèl·lules humanes.

En conjunt, els estudis d'aquesta tesi posen de manifest l'acumulació variable de les fonts endògenes de mutacions de l'ADN al llarg del genoma humà, dilucida els mecanismes de com s’originen i remarca l'impacte en l'acumulació de mutacions en els elements funcionals.