Desarrollo de sistemas nanoestructurados conteniendo Lactoferrina para el tratamiento de patologías oculares

Abstract

[spa] La inflamación ocular es uno de los trastornos oftalmológicos más comunes y está asociada a un amplio abanico de patologías que afectan tanto al segmento anterior como posterior del ojo. El síndrome del ojo seco (SOS) o queratoconjuntivitis sicca es una patología de la superficie ocular, crónica y multifactorial, caracterizada por la pérdida de la homeostasis de la película lagrimal. Es la primera causa de consulta oftalmológica y está asociada a diferentes síntomas oculares como inestabilidad e hiperosmolaridad de la película lagrimal, inflamación en la superficie ocular, daño y anomalías neurosensoriales.

Existe una amplia variedad de alternativas terapéuticas para el tratamiento del Síndrome del ojo seco y las enfermedades inflamatorias oculares. Las lágrimas artificiales administradas por vía tópica, se utilizan para lubricar la superficie ocular, con el fin de mantener la humedad y evitar la desecación, produciendo un alivio instantáneo de los síntomas. Sin embargo, al no tener propiedades antinflamatorias, no actúan sobre la patogenia fundamental de la enfermedad, la inflamación. Por otro lado, los tratamientos habituales para combatir la inflamación ocular incluyen corticosteroides y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), desaconsejados para su uso prolongado debido al amplio número de efectos adversos que conlleva.

La Lactoferrina (LF) es una glicoproteína con numerosas propiedades terapéuticas, entre las que se incluye la capacidad antinflamatoria, antioxidante e inmunomoduladora. Está presente en las lágrimas basales y reflejas constituyendo un 20- 30 % del proteoma, en pacientes sanos, disminuyendo significativamente en pacientes con la enfermedad de ojo seco. Sin embargo, uno de los retos más importantes en el tratamiento ocular por vía tópica es la rápida eliminación vía conjuntiva y conducto nasolacrimal del activo administrado, dando como resultado una vida media precorneal limitada. Considerando lo anterior, el objetivo principal de esta investigación es el desarrollo y caracterización de dos sistemas nanoestructurados conteniendo Lactoferrina, un vehículo polimérico basado en NPs de PLGA (bLF-NPs) y uno lipídico, basado en liposomas (bLF-LIP). Ambas formulaciones presentaron características fisicoquímicas adecuadas para la administración por vía ocular, así como un perfil biofarmacéutico de liberación prolongada de la LF. Los dos sistemas desarrollados mostraron una óptima tolerancia ocular, respaldada por los resultados in vitro (MTT y HET-CAM) e in vivo (test de Draize). Los ensayos de eficacia terapéutica in vitro e in vivo (en modelos de inflamación y sequedad ocular), demostraron su elevada eficacia tanto en la prevención y el tratamiento de la inflamación ocular del segmento anterior del ojo como en el tratamiento del Síndrome de ojo seco. En conclusión y considerando los resultados obtenidos, ambos sistemas nanoestructurados de LF constituirían una alternativa prometedora, eficaz y segura para el tratamiento por vía tópica de patologías inflamatorias oculares.

[eng] Ocular inflammation is one of the most common ophthalmological disorders and is associated with a wide range of pathologies affecting both the anterior and posterior segments of the eye. Dry eye syndrome (DES) or keratoconjunctivitis siccais a chronic, multifactorial ocular surface pathology characterised by loss of tear film homeostasis. It is the leading causeof ophthalmological consultation and is associated with different ocular symptoms such as tear film instability and hyperosmolarity, ocular surface inflammation, damage,and neurosensory abnormalities. A wide variety of therapeutic alternatives exist for the treatment of DESand inflammatory oculardiseases. Topically administered artificial tears are used to lubricate the ocular surface to maintain moisture and prevent drying, producing instant relief of symptoms. However,itdoesnot presentanti-inflammatory properties, so it does not act on the fundamental pathogen of the disease, inflammation. On the other hand, the usual treatments to combat ocular inflammation include corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are not recommended for prolonged use due to the large number of sideeffects associated with them. Lactoferrin (LF) is a glycoprotein with numerous therapeutic properties, including anti-inflammatory, antioxidant and immunomodulatory capacity. It is present in basal and reflex tears and constitutes 20-30% of the proteome in healthy patients, decreasing significantly in patients with dry eye disease. However, one of the most important challenges in topical ocular treatment is the rapid elimination of the administered active viaconjunctiva and nasolacrimal duct, resulting in a limited precorneal half-life. Considering the above, the main objective of this research is the development and characterisation of two nanostructured systems containing LF, a polymeric vehicle based on PLGA NPs (bLF-NPs) and a lipidic one, based on liposomes (bLF-LIP). Both formulations presented physicochemical characteristics suitable for ocular administration, as well as a biopharmaceutical profile based onprolonged release of LF. Bothsystems developed showed optimal ocular tolerability, supported by in vitro(MTT and HET-CAM) and in vivo (Draize test) results. In vitro and in vivotherapeutic efficacy tests (in models of ocular inflammation and dry eye), demonstrated their high efficacy bothin the prevention and treatment of ocular inflammation of the anterior segment of the eye and in the treatment of dry eye syndrome. In conclusion, and considering the results obtained, both nanostructured LF systems would constitute a promising, effective,and safe alternative for the topical treatment of ocular inflammatory pathologies