The role of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in colorectal cancer

Abstract

[cat] El càncer colorectal (CCR) és el tercer càncer més freqüent en homes i el segon en dones a nivell mundial. Tot i que les taxes de supervivència a 5 anys en els primers estadis superen el 90%, la situació canvia dràsticament en pacients metastàtics. S’han vist pocs avenços en el tractament del CCR en les darreres dècades, el qual encara consisteix en diferents règims de quimioteràpia, amb la possibilitat de ser combinats amb una de les poques teràpies dirigides que són efectives. Per tant, es necessita trobar noves dianes terapèutiques, juntament amb biomarcadors pronòstics i predictius per optimitzar l’eficiència dels tractaments actuals i futurs.

La cinasa dependent de la ciclina 5 (Cdk5) és més coneguda per les seves funcions en el sistema nerviós, però en l'última dècada s'ha demostrat que també està involucrada en molts processos propis del càncer. En aquest estudi, hem investigat l’expressió de Cdk5 en línies cel·lulars de CCR i en un gran nombre de mostres tumorals per tal d’avaluar la seva rellevància en aquesta patogènesi. Vam trobar que Cdk5 s’expressa i està molt activa en les línies cel·lulars de CCR i tot i que no afecta la proliferació, el seu silenciament gènic disminueix la invasió i la migració cel·lular, particularment en les línies cel·lulars amb mutacions activadores per sota del receptor del factor de creixement epitelial. Els anàlisis d’enriquiment funcional i els efectes transcripcionals com a conseqüència de l’eliminació del gen CDK5, també van confirmar la participació d’aquesta proteïna en la motilitat del càncer. En els teixits tumorals, Cdk5 es troba sobre-expressada en comparació amb els teixits normals a causa d’un guany en el nombre de còpies. En pacients amb malaltia localitzada, vam trobar que els nivells alts de Cdk5 es correlacionen amb un pitjor pronòstic, especialment en pacients que tenen mutacions en KRAS. En el context metastàtic, Cdk5 prediu la resposta en pacients tractats amb oxaliplatí, essent aquest fet corroborat per estudis in vitro amb línies cel·lulars resistents a l’oxaliplatí i no donant-se en el cas de l’irinotecan. En explorar els nivells de Cdk5 en els subtipus moleculars consensuats, vam trobar els nivells més baixos en el subtipus 1, on uns nivells elevats de Cdk5 es va tornar a associar amb un pitjor pronòstic, tot i que els estudis in vitro, in vivo i ex vivo no indiquen un paper per a la Cdk5 en infiltració immunitària o resposta al bloqueig del punt de control immunitari en CCR.

Els resultats d’aquesta tesi doctoral confirmen la rellevància de Cdk5 en CCR, i tot i que es necessiten estudis addicionals, suggerim que la Cdk5 es podria utilitzar com a biomarcador per a la teràpia adjuvant en CCR en estadis inicials o per predir la resposta a quimioteràpies. Alternativament, la inhibició de la Cdk5 es podria utilitzar en la adjuvancia per evitar la recaiguda de la malaltia o en un entorn metastàtic en combinació amb oxaliplatí.