JAK2 en el linfoma de Hodgkin: Impacto pronóstico de la regulación mediada por miR-135a y análisis in vitro de Lestaurtinib

Abstract

El linfoma de Hodgkin es una neoplasia de células B caracterizada por la escasa presencia de células tumorales, células de Hodgkin/Reed-Sternberg, localizadas en un microambiente no tumoral. El comportamiento del LH se determina por las características intrínsecas de las células HRS y por las características de las células inflamatorias no neoplásicas del microambiente. Por eso, el análisis del papel pronóstico que juegan los miRNAs en el ganglio completo y no únicamente en las células tumorales adquiere un gran significado.

La vía JAK/STAT es una vía de señalización utilizada por muchas citoquinas. La activación constitutiva de esta vía resulta de gran importancia en la patogénesis del LH. Se han descrito mutaciones puntuales en el gen JAK2 en síndromes mieloproliferativos; sin embargo, estas mutaciones son escasas en el LH, donde el aumento de la proteína JAK2 se asocia a amplificaciones del gen JAK2, mutaciones en genes reguladores como SOCS-1 o a una activación constitutiva de las proteínas STAT. Otro posible mecanismo que podría intervenir en la sobreexpresión de las proteínas JAK2 es la desregulación de miRNAs cuya función sea controlar la traducción de JAK2.

La terapia estándar en LH es a base de antraciclina, con doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina (ABVD). A pesar de que el LH está considerado uno de los cánceres humanos más curable, con tasas de curación del 80-90%, el tratamiento de pacientes recaídos o con enfermedad refractaria, especialmente aquellos que recaen después de un autotrasplante de células madre, sigue siendo un reto. La FDA (US Food and Drug Administration) no ha aprobado nuevos tratamientos para el LH en los últimos 30 años. Por consiguiente, se necesitan nuevos fármacos, así como nuevas estrategias de tratamiento basadas en el conocimiento de la biología del LH y las vías de señalización implicadas, para mejorar el pronóstico de los pacientes.

Lestaurtinib (CEP-701) es un inhibidor de tirosina quinasas con múltiples dianas. En estudios pre-clínicos, se ha demostrado que Lestaurtinib inhibe potentemente a FLT3 en concentraciones nanomolares. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la actividad inhibitoria de Lestaurtinib no se limita a FLT3 y puede suprimir la señalización de JAK2/STAT5 mediante la inhibición específica de JAK2 en SMP; sin embargo la eficiencia de Lestaurtinib en el LH permanece desconocida, aunque podría ser un fármaco de interés debido a las vías moleculares que inhibe, como la vía de JAK2/SAT5 que tan importante es en el LH.

Basándonos en estas hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos:

1. Analizar si el patrón de expresión de microRNAs en ganglios linfáticos de pacientes afectos de LH tiene implicaciones pronósticas.

2. Determinar las vías a través de las cuales los miRNAs que actúan como marcadores pronósticos en LH están teniendo un papel clave. De forma específica:

a. Determinar si JAK2 es un gen diana de miR-135a. b. Analizar si miR-135a está jugando un papel como gen supresor de tumor en el LH.

3. Analizar posibles acciones terapéuticas basadas en inhibidores de la vía de JAK2 en el LH. Específicamente:

a. Evaluar la eficacia in vitro de Lestaurtinib (CEP701), un inhibidor de JAK2, en el LH. b. Evaluar la eficacia de Lestaurtinib en células primarias de ganglios de pacientes afectos de LH.