Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/34810
Title: Síntesi de noves pantolactames N-substituïdes. Noves aplicacions de l'(R)- I (S)-N-fenilpantolactama en la síntesi de fàrmacs i compostos d'interès biològic en forma enantiopura
Author: Sánchez Salguero, Laura
Director: Muñoz-Torrero López-Ibarra, Diego
Camps García, Pelayo
Keywords: Elaboració de fàrmacs
Síntesi de compostos
Issue Date: 2-Jun-2006
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La importància de la quiralitat és ben coneguda principalment en relació al fet que la major part dels productes bioactius naturals són quirals i que les seves propietats fisiològiques i farmacològiques depenen del seu reconeixement per part de macromolècules diana quirals, les quals interaccionaran només amb l'enantiòmer del producte bioactiu d'una configuració absoluta determinada. Anàlogament, en el cas de fàrmacs quirals se solen observar diferències importants d'activitat entre els dos … [+]enantiòmers. L'enantiòmer més actiu d'un fàrmac quiral es denomina eutòmer i el menys actiu distòmer. Així, la legislació farmacèutica internacional és cada cop més restrictiva respecte a l'ús de fàrmacs com a barreges racèmiques. Realment, la utilització de fàrmacs enantiopurs és actualment un requisit fonamental per a pràcticament totes les indústries farmacèutiques. Així doncs, el desenvolupament de nous mètodes sintètics per obtenir compostos enantiopurs s'ha convertit en un punt clau per a la indústria farmacèutica. La síntesi asimètrica constitueix una de les principals estratègies per tenir accés a compostos enantiopurs, utilitzant auxiliars, reactius o catalitzadors quirals. Tenint en compte els excel·lents resultats dels auxiliars quirals (R)- i (S)-2a en reaccions de desracemització, resolució cinètica dinàmica en la reacció d'ALFA-haloèsters amb diversos nucleòfils i en reaccions de Diels-Alder asimètriques ens vam plantejar: 1. Posar a punt un procediment per obtenir noves pantolactames en forma racèmica, a partir de les quals es podrien preparar els corresponents enantiòmers pel procediment descrit per a (R)- i (S)-2a. 2. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a o d'alguna de les noves pantolactames en noves reaccions de desracemització d'àcids carboxílics alfa,alfa-disubstituïts com a etapes clau per a la síntesi en forma enantiopura de compostos amb potencial activitat farmacològica o de fàrmacs establerts com àcids alfa-aril-gamma-aminobutírics anàlegs del GABA (àcid gamma-aminobutíric) o l'antiepilèptic levetiracetam. 3. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a addicions de Michael diastereoselectives amb acceptors contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi dels dos enantiòmers del fàrmac baclofè. 4. L'aplicació de l'(R)- o (S)-N-fenilpantolactama, (R)- o (S)-2a, o d'alguna de les noves pantolactames a cicloaddicions 1,3-dipolars diastereoselectives amb dipolaròfils contenint l'auxiliar quiral, com a etapa clau per a la síntesi en forma enantiopura d'N,O-psiconucleòsids amb potencial activitat antivírica.
[eng] We have developed two alternative one-pot procedures for the preparation of N-substituted pantolactams in low to medium yields starting from pantolactone and primary amines under acid catalysis. In one procedure the reaction is performed in a pressure reactor at 250 ºC for 4h, while in the other one the reaction takes place in minutes under microwave irradiation. alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 of potential biological interest have been prepared in enantiopure … [+]form (ee > 99%) from the readily available methyl arylacetates 16, 31 and 37, through a seven-step synthetic sequence, involving as the key step the deracemization of cyano acids ()-18, 33 and 39 using (R)- or (S)-N-phenylpantolactam as chiral auxiliaries. In sharp contrast with the reported absolute lack of efficiency of (R)-pantolactone as chiral auxiliary in the deracemization of this kind of cyano acids, the use of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam led to the corresponding pantolactam esters in almost quantitative yields, with high levels of diastereoselectivity (dr up to 93:7), and with predictable sense of asymmetric induction. Moreover, pantolactam esters in hihgly diastereoenriched form (dr > 98:2 or 97:3) were obtained by column chromatography of the diastereoenriched crude materials resulting from the deracemization reactions. Hydrolysis of these esters under essentially nonracemizing conditions, followed by recrystallization of the resulting crude cyano acids or their cyclohexylammonium salts, and subsequent reisolation of the carboxylic acids in the last cases, led to enantiopure alpha-aryl-beta-cyano acids (R)- and (S)-18, 33 and 39, which were transformed in good yields into the N-Boc-alpha-aryl-substituted GABA derivatives (R)- and (S)-23, 26 and 27 through a standard procedure. We have developed a synthesis of levetiracetam by deracemization of racemic 2-bromobutyric acid 50 to the (R)-enantiomer with (S)-N-phenylpantolactam, followed by nucleophilic substitution with the sodium salt of 2-pyrrolidinone to give (S)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butyric acid, a known precursor of levetiracetam. The key points of the synthesis are: (1) the good diastereomeric ratio (9:1) in the esterification of ()-50 with the chiral auxiliary and the easy purification of the main diastereomer by column chromatography, (2) the LiOH/H2O2 hydrolysis of the diastereopure ester to give acid (R)-50 without racemization and (3) the SN2 transformation of (R)-50 to the immediate acid precursor of levetiracetam. This sequence has also been applied to the preparation of the enantiomer of levetiracetam. (R)- and (S)-baclofen hydrochloride have been prepared in enantiopure form (>99% ee) from the readily available racemic nitro acid (±)-71, through a three-step synthetic sequence, involving the resolution of the above acid via diastereomeric esters derived from the chiral auxiliaries (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a, followed by hydrolysis and hydrogenation (Ra-Ni) of the nitro group. The chiral auxiliaries were conveniently recovered in enantiopure form after the hydrolysis step. Finally, we have developed a synthesis of N,O-psiconucleosides involving as the key step the 1,3-dipolar cycloaddition of phenylnitrone and methyl phenyltioacrilate. The key points are: (1) esterification with the resolution agent, (R)- and (S)-N-phenylpantolactam, (R)- and (S)-2a , (2) nucleosidation with timine and 5-fluoruracile as nucleobases and the efficiently column cromatography to led the corresponding esters of pantolactam in diasteropure form (dr > 98:2), (3) reduction of transesterification products with Vitride and recovery of (R)- and (S)-N-phenylpantolactam with high yield and in enantiopure form (ee > 99%).
URI: http://hdl.handle.net/2445/34810
ISBN: 8469009982
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
01.LSS_TESI.pdf1.65 MBAdobe PDFView/Open
02.LSS_ESPECTRES1.pdf4.49 MBAdobe PDFView/Open
03.LSS_ESPECTRES2.pdf6.13 MBAdobe PDFView/Open
04.LSS_ANNEX.pdf54.82 kBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.