Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/34815
Title: Síntesi d'espirans azabicíclics i decahidroquinolines vers la preparació de productes naturals amb el motiu estructural d'1-azaspiro[4.5]decà
Author: Ricou i Figuerola, Eva
Director: Bonjoch i Sesé, Josep
Diaba, Faïza
Keywords: Cetones
Productes naturals azapolicíclics
Creació de nous fàrmacs
Issue Date: 13-Jul-2007
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La present Tesi doctoral s'emmarca dins d'un projecte de síntesi de productes naturals azapolicíclics. En el decurs de la mateixa, s'han desenvolupat diverses metodologies per tal d'assolir la síntesi d'1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones polifuncionalitzades de forma racèmica i enantiopura. Aquests sistemes espirànics s'han sintetitzat per reacció aldòlica d'un producte provinent del trencament oxidatiu d'un 1-azaspiro[4.4]noné enantiomèricament pur o d'un producte provinent de l'alquilació d'una prolina modificada. Alternativament també s'han assolit aquests sistemes per deshidrogenació de les corresponents cetones. La reacció més destacable en la ruta que ens ha conduit a la síntesi enantioselectiva de les d'1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones, és la reacció d'inserció d'un carbè alquilidènic a un enllaç C-H en posició 5. L'excés enantiomèric es pugué determinar per HPLC quiral. A partir d'aquestst sistemes d'1-azaspiro[4.5]decà amb els dos metilens veïns al carbonil diferenciats per la presència d'un doble enllaç, s'ha estudiat la seva utilitat sintètica en la preparació dels sistemes azatricíclics de l'FR901483 de manera enantio i regioselectiva. Tots els intents per a assolir el tancament de l'anell piperidínic de l'FR901483 utilitzant substrats aminats resultaren infructuosos llevat del que implica l'acoblament d'halurs de vinil sobre enolats de cetona catalitzada per pal·ladi malgrat aquesta no fou quimioselectiva ni conseqüentment regioselectiva. La raó de la dificultat en aquest procés probablement resideix en la dificultat de generar espècies electrofíliques en la posició  d'amines, per la seva inestabilitat a causa de la participació del nitrogen en processos col·laterals ja sigui de desalquilació, formació d'aziridines, descarbonilacions, etc. A les reaccions que impliquen l'ús d'una amida encara que aquestes no presenten el problema d'inestabilitat, apareix el problema dels possibles rotàmers que junt amb la conformació inicial que potser no adequada per experimentar un procés de ciclació malbarata els intents d'accés al sistema azatricíclic de l'FR901483. Solament la ciclació radicalària de tricloroacetamides com a proradicals utilitzant sililenolèters com a acceptors radicalaris permeté l'aïllament de compostos amb el nucli azatricíclic de l'FR901483, encara que el seu baix rendiment inhabilità el seu ús en el procés de síntesi total. Per altra banda, ens hem plantejat l'accés al nucli azatricíclic de les cilindricines que també contenen el sistema d'1-azaspiro[4.5]decà de referència sintetitzant en primera instància el sistema de decahidroquinolina fusionada en cis i posteriorment el sistema espirànic comentat. En aquest sentit, s'ha implantat una nova metodologia sintètica succinta i versàtil per a la preparació de decahidroquinolines i octahidroindoles funcionalitzats basada en la iodoaminociclació de bishomoal·lilamines. La reacción de 2-al·lil-N-benzilciclohexilamines amb NIS permet l'accés a 3-iododecahidroquinolines que per tractament amb alúmina condueixen a 3-hidroxidecahidroquinolines i/o 2-hidroximetiloctahidroindoles amb retenció de la configuració. S'observà que les 3-iododecahidroquinolines, obtingudes per iodoaminociclació de 2-al.lil-N-benzilciclohexilamines tenen una reactivitat diferent segons presenten una fusió cis o trans. Així, els derivats cis endo al tractar-los amb Al2O3 formen fàcilment sals d'aziridini que en un procés de control cinètic proporcionen octahidroindoles en un procés de contracció anular. Els derivats trans també formen sals d'aziridini, però en aquestes estructures el bescanvi del iode per hidroxil transcorre mantenint-se l'estructura de decahidroquinolina i la conseqüent retenció de la configuració relativa. En condicions de control termodinàmic, l'obertura de les sals d'aziridini provenint de cis-decahidroquinolines canvia de regioselectivitat i dóna lloc a cis-decahidroquinolines amb bescanvi funcional. Aquesta estratègia desenvolupada a l'última part de la tesi, obre una nova ruta sintètica per accedir als sistemes tricíclics de les ciclindricines i la fasicularina a través de les decahidroquinolines corresponents.
[eng] The present thesis was realized as a part of a framework directed to the synthesis of azapolicyclic natural products, namely the immunosupressant FR901483 and the marine alkaloids cylindricines. During its development, we succesfully studied several methodologies to achieve the syntheses of polifunctionalized racemic and enantiopure 1-azaspiro[4.5]dec-6-en-8-ones. Afterwards, we studied the utility of these advanced intermediates in the synthesis of the azatricyclic system present in the immunosupressant FR901483 or in the one embodying cylindricines' skeleton. The most considerable results were obtained with the palladium catalized reaction of vinyl halides over ketone enolate. Also, radical reaction of trichloroacetamides as proradicals on sylylenolethers as radical acceptors was significant. In the last part, a new versatile and brief methodology on the iodoaminocyclation of bishomolylamines for the preparation of decahydroquinolines and octahydroindoles was achieved. The reaction of 2-allyl-N-benzylcyclohexilamines with NIS makes possible an entry to 3-iododecahydroquinolines which on treatment with alumina lead to 3-hydroxydecahydroquinolines and/or 2-hydroxymethyloctahydroindoles with retention of the configuration. This strategy opens a new synthetic route to the tricyclic system of fasicularin and cylindricines via the corresponding decahydroquinolines.
URI: http://hdl.handle.net/2445/34815
ISBN: 9788469089811
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
ERF_TESI.pdf3.01 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.