Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/34841
Title: Metodologies d’anulació en substrats heterocíclics: Reaccions de RCM i ciclacions de Heck
Author: Alonso Serrano, Sandra
Director: Bennasar Fèlix, M. Lluïsa
Zulaica Gallego, Ester
Keywords: Alcaloïde
Alcaloide
Aparicina
Apparicine
Ervitsina
RCM
Vinoreblina
Ciclació de Heck
Síntesi de fàrmacs
Síntesis de fármacos
Synthesis of drugs
Issue Date: 12-Feb-2010
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La present Tesi Doctoral es situa en el context de l’estudi d’estratègies sintètiques per a la formació d’anells en l’àrea heterocíclica. En particular, s’han avaluat les possibilitats sintètiques de la combinació de dues reaccions d’eficàcia prou reconeguda per a la formació d’enllaços carboni-carboni, la reacció de RCM i la reacció intramolecular de Heck d’halurs vinílics, per a la construcció de les estructures policíliques amb pont característiques dels alcaloides ervitsina i aparicina, així com també de la unitat superior de la vinorelbina. Els principals aconseguiments del treball i les conclusions més significatives que se’n deriven s’exposen a continuació: • La reacció de RCM de diens indòlics ha mostrat ser un bon procediment per a la formació d’anells de 8 baules fusionats amb el nucli indòlic. L’eficiència de la ciclació, combinada amb la facilitat de preparació dels substrats diènics a partir de compostos indòlics senzills, determina que l’estratègia pugui ser emprada com a via d’accés a les subestructures tricícliques tant de l’alcaloide aparicina com de la unitat superior de la vinorelbina. • L’aminació reductora d’indole-3-carbaldehids amb alquenilamines permet instal•lar cadenes d’alquenilaminometil a la posició 3 de l’heterocicle, d’interès per la preparació dels substrats diènics precursors de diversos azacicles per RCM. En el cas particular de 2-vinil-3-indolecarbaldehids, el procés d’aminació reductora no és compatible amb la presència d’un grup fenilsulfonil a l’àtom de nitrogen indòlic, ja que en comptes d’obtenir-se la corresponent amina secundària, s’observa la formació ràpida del nucli de tetrahidro-γ-carbolina. L’anulació és el resultat de l’addició conjugada de l’amina primària a l’agrupació d’aldehid γ, δ insaturat del substrat, seguida d’un procés d’aminació reductora intramolecular. • La metodologia de doble anulació RCM-Heck possibilita l’accés al sistema amb pont de 2-azabiciclo[4.3.1]decà característic de l’alcaloide ervitsina. En concret, la reacció de RCM quimioselectiva d’un triè indòlic genera un ciclohepta[b]indole, amb un doble enllaç adequat per al tancament subsegüent de l’anell de piperidina mitjançant un acoblament intramolecular de Heck amb l’halur vinílic, connectat al sistema anular a través de l’àtom de nitrogen. Si bé s’ha accedit al sistema tetracíclic de l’alcaloide que incorpora el substituent E-etilidè a la posició 20, l’estratègia no s’ha pogut estendre a la preparació de compostos tetracíclics funcionalitzats a la posició 3. • S’ha dut a terme la primera síntesi total de l’alcaloide aparicina mitjançant una via sintètica concisa que implica com a etapas clau: (i) la reacció de RCM d’un diè indòlic per construir l’anell central de 8 baules; (ii) la isomerització promoguda per base del doble enllaç resultant de la ciclació, amb desprotecció concomitant de l’àtom de nitrogen indòlic; i (iii) la ciclació de Heck d’un halur vinílic per completar la formació de l’esquelet amb pont d’1-azabiciclo[4.2.2]decà i al mateix temps introduïr els dos dobles enllaços exocíclics de l’alcaloide. • La inserció de l’agrupació de 2-etilpropè entre l’àtom de nitrogen alifàtic i la posició 4 d’un azocino[4,3-b]indole mitjançant una seqüència d’N-alquilació seguida de ciclació de Heck permet la formació del sistema amb pont d’1-azabiciclo[5.3.1]undecà característic de la unitat superior de la vinorelbina. Aquest resultat, juntament amb l’obtingut en el context de la síntesi de l’aparicina, posa de manifest la validesa dels acoblaments intramoleculars de Heck en els quals intervenen dobles enllaços inclosos en anells mitjans.
[eng] The first part of this thesis work focus attention to: • The new synthetic route to the azocino[4,3-b]indole system relying on RCM of 2-allyl-3-(allyl-aminomethyl)indoles. The efficiency of the cyclization combined with the easy preparation of the dienic precursors from simple indolic derivates make this strategy attractive for the construccion of medium-sized indolo 2,3-fused carbo- and azacycles, which are scaffolds found in many bioactive compounds. • Our efforts in getting more azepinoindole systems leads to tetrahydro γ-carbolines. The reaction of N-(phenilsulfonyl)-2-vynil-3-indolecarbaldehydes with primary amines under mild reductive amination conditions leads to tetrahydro-γ-carbolines. The process can be suppressed by changing the protecting group at the indole nitrogen for a methoxymethil group, thus allowing the preparation of RCM substrates for azepinoindole synthesis. In the second part: • An efficient approach to the bridged framework of the indole alkaloid ervitsine have been done. The RCM reaction from a 2,3-disubstituted indole followed by a vynil halide Heck cyclazation upon the resulting cycloheptene ring gives short access to the Ervitsine alkaloid skeleton. • The first total synthesis of (±)-apparicine has been accomplished by a concise route employing a vynil halide Heck cyclization to close the bridged piperidine ring in the last synthetic step. • An efficient approach to the high subunit of Vinorelbin has been done. The subunit has been successfully assembled developing an indole-templated RMC followed by an intramolecular Heck cyclization.
URI: http://hdl.handle.net/2445/34841
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
SAS_TESI.pdf7.17 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.