Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/34843
Title: Síntesi i aplicació de phi-dipèptids amb estructura de 3 aminopiperidona. Síntesi de phi-melanotans
Author: Mas Pons, Jordi
Director: Diez Pascual, Anna
Macías, Maria Jesus
Keywords: Pseudopèptids
Compostos heterocíclics
Síntesi pseudo-melanotans
Issue Date: 17-Dec-2010
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] Els melanotans son pèptids derivats de la hormona melanotropínica (alfa-MSH). Aquesta forma part del sistema melanocortínic, juntament amb altres hormones com la ACTH, la beta-MSH o la gamma-MSH entre d’altres. Els pèptids melanocortínics presenten una mateixa seqüència central basada en els residus de His3-Phe4-Arg5-Trp6 que és la seqüència activa dels pèptids. Aquests, realitzen les seves funcions per interacció amb 5 receptors melonocortínics que es troben ampliament distribuïts per l’organisme. Amb anterioritat a aquest treball, s’havien sintetitzat una gran quantitat de pèptids derivats de la hormona alfa-MSH. Concretament la substitució de la Met de la posició 4 per Nle i la recemització de la Phe de la posició 7 en D-Phe van conduir a la síntesi del Melanotan-1 (MT1) un tridecapèptid linear el qual mostrava una millor estabilitat metabòlica i una activitat més potent quan es comparava amb la hormona model però que era poc selectiu per cap dels receptors de melanocortina humans. Per tal de restringir la conformació de l’MT1 i fer-lo més selectiu, el grup del Prof. Hruby de la Universitat d’Arizona va sintetitzar l’heptapèptid cíclic Melanotan-2 (MT2) el qual era molt més potent que MT1 però que com aquest va resultar ser poc selectiu. Degut a aquesta manca de selectivitat, és d’una importancia capital trobar lligands per a cadascun d’aquests receptors per tal de poder determinar el paper fisiològic que té cadascun d’ells. Així, la present tesi doctoral té per objectiu el disseny i la síntesi de pseudomelanotans a partir del pèptid model MT2 per tal de millorar-ne la selectivitat per a un determinat receptor. L’MT2 és un cicloheptapèptid que presenta un gir beta centrat en els residus d’His3-D-Phe4 i una ciclació per la cadena lateral dels residus d’Asp2 i Lys7. Treball previs d’altres autors s’han centrat sobretot en modificar la part activa de la molècula, mentre que en el present treball ens volem centrar en la part flexible per tal de no alterar-ne la seva activitat. En primer lloc, per tal de rigidificar la zona flexible de l’MT2 es va dur a terme la síntesis de diferents estructures pseudopeptídiques rígides: el lactam 13, la oxazolopiperidona 15 i els diazanorbornans 101b, 108 i 114 i el diazanorborné 115. Posteriorment, es descriu la incorporació d’aquestes estructures rígides en els pseudomelanotans derivats d’MT2 per síntesi peptídica en fase sòlida. Els pseudomelanotans obtinguts es poden classificar en 3 grups: a) Els compostos 13 i 108 es fan servir per substituir el Trp, donat que aquest es troba just al costat del gir beta. D’aquesta manera se sintetitzen els pèptids 120 i 121a i 121b. b) L’oxazolopiperidona 15 al ser un mimètic de gir beta es fa servir per substituir els redidus centrals del gir beta (His3-D-Phe4) per tal d’obtenir el pseudomelanotan 122. c) Pseudomelanotans en que la part flexible de la molècula ha estat modificada. D’aquesta manera s’obtenen els pseudopèptids 123, 124, 125 i 126 al modificar la Lys7 per l’oxazolopiperidona 15, els diazanorbornans 101b i 114 o pel diazanorbornè 115. Finalment, un cop sintetitzats els derivats d’MT2 van ser sotmesos a estudis de RMN. Aquesta tècnica és particularment útil ja que permet determinar la formació d’enllaços d’hidrogen, les distàncies interprotòniques i els angles diedres. A més a més, les dades ens serveixen com a restriccions per a càlculs de modelització molecular. Destaquen els resultats obtinguts pel compost 121a el qual manté el gir beta present en el compost model i a més a més mostra un gir complementari. En el cas dels pèptids 122 i 123 que inclouen l’oxazolopiperidona 15 en la seva estructura i de l’azapèptid 120 també s’observa un restricció conformacional respecte al model.
[eng] Alpha-melanocyte stimulating hormone (alpha-MSH) is a linear tridecapeptide which plays a role in a wide range of biological responses like feeding behaviour, pain modulation, sexual function, energy homeostasis and thermoregulation. The principal pharmacophore groups of alpha-MSH were found to be the side chains of the central tetrapeptide His-Phe-Arg-Trp. Since the discovery of alpha-MSH, numerous linear analogues of native alpha-MSH have been synthesized to enhance melanotropic potency. Hence, substitution of the Nle for Met at the 4-position and racemization to D-phenylalanine at the 7-position led to Melanotan-1 (MT1) which showed enhanced metabolic stability and improved potency compared with alpha-MSH. In order to constrain MT1, the group of Prof. Hruby synthesized the cyclic heptapeptide MT2 which was a very potent but non-selective agonist for the human melanocortin receptor subtypes MC1R, MC3R, MC4R and MC5R. Because of the lack in selectivity, finding selective ligands for each of the receptors is crucial for the determination of their individual physiological roles. The aim of the present work is the design and synthesis of a collection of phimelanotans to improve their biological properties with respect to MT2. First of all, we have prepared several constrained pseudodipeptides (lactam 13, diazanorbornanes 101b and 108) or -turn mimics (oxazolopiperidone 15, diazanorbornane 114 and diazanorbornene 115) to replace native residues of MT2. Then, we describe the synthesis of the phi-melanotans incorporating our constrained scaffolds by SPPS. Three types of phi-melanotans are obtained: a) Compounds 120, 121a and 121b with modification of the active part of the molecule. b) Pseudopeptide 122 is obtained by substitution of oxazolopiperidone 15 for the central residues of the beta-turn (His3-D-Phe4). c) Pseudomelanotans 123, 124, 125 and 126 are prepared by modification of the flexible part of the model peptide. Finally, we have demonstrated by NMR studies that incorporation of our constrained scaffolds led to the formation of conformational constrained pseudopeptides.
URI: http://hdl.handle.net/2445/34843
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia i Química Terapèutica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
07.JMP_7de7.pdf509.49 kBAdobe PDFView/Open
06.JMP_6de7.pdf78.25 kBAdobe PDFView/Open
05.JMP_5de7.pdf651.14 kBAdobe PDFView/Open
04.JMP_4de7.pdf312.1 kBAdobe PDFView/Open
03.JMP_3de7.pdf239.57 kBAdobe PDFView/Open
02.JMP_2de7.pdf298.93 kBAdobe PDFView/Open
01.JMP_1de7.pdf952.86 kBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.