Sistemes basats en sals d’imidazoli: Plataforma pel desenvolupament de compostos d’interès químic i farmacèutic

Abstract

[cat] La Tesi Doctoral s’emmarca dins del projecte de recerca adreçat al estudi de la química de sistemes moleculars basats en sals d’imidazoli, que ve desenvolupant el nostre grup en els darrers anys. En concret la present Tesi Doctoral s’ha proposat una alternativa als mètodes clàssics, poc estudiada fins ara en líquids iònics, pel procés de bescanvi d’anió. La metodologia desenvolupada és senzilla d’aplicar i eficient donat que millora els rendiments descrits en la literatura, a vegades de forma substancial, proporcionant parells iònics lliures d’halur.

El mètode basat en l’ús de reïnes de bescanvi iònic, permet obtenir sals de cations orgànics amb l’anió objectiu seguint un procés on es poden diferenciar dues parts. La primera correspon a la carrega de la reïna amb l’anió seleccionat [AER (forma A¯)], on s’han estudiat diferents vies com a font de l’anió i diversos solvents de càrrega segons el seu caràcter més o menys hidròfil. La segona correspon al bescanvi de l’anió halur examinant diferents solvents i mescles segons les característiques dels productes. A la senzillesa del protocol, s’hi afegeix el fet de que es minimitza la formació de productes secundaris tòxics, i la reïna utilitzada pel bescanvi és reciclable, amb el conseqüent benefici medi ambiental, entrant dins l’àrea de la química sostenible.

El mètode ha estat aplicat amb èxit al bescanvi del contraanió en sals d’imidazoli, benzimidazoli, piridini i triazoli, així com en sals d’amoni quaternàries, amb propietats com a líquids iònics. La selecció de l’anió permet modular les seves propietats fisico-químiques, obtenir ILs per tasques especifiques, i disminuir la seva ecotoxicitat, entre altres possibilitats. La metodologia s’ha estès amb resultats excel•lents a sensors i receptors d’anions basats en sals d’imidazoli, monocatiònics i dicatiònics de forma que es facilita l’accés a compostos que podran ser útils per a l’estudi de propietats en l’àrea del reconeixement molecular d’anions, el que obre noves perspectives per a l’estudi d’aquests sistemes.

Per altre part poden preparar-se sals d’ingredients farmacèutics actius (APIs), estratègia que pot permetre la modulació de les seves propietats proporcionant millores que incloguin el control de la solubilitat, la biodisponibilitat o bioactivitat, l’estabilitat, l'eliminació de polimorfisme, noves formes d’alliberament, o fins i tot permetre l’administració de còctels de fàrmacs personalitzats. Així, el mètode s’ha aplicat en la preparació de sals àcids arilpropiònics amb propietats antiinflamatòries en forma de líquids iònics, accedint als corresponents arilpropionats d’1-butil-3-metilimidazoli amb els que s’ha iniciat l’estudi del perfil d’alliberament del fàrmac.

En la darrera part de la tesi, i dins de l’àrea del reconeixement molecular s’ha estudiat el comportament com a receptor abiòtic d’anions de [14]heterofans mitjançant estudis de complexació de RMN de 1H, observant que en CD3CN presenta afinitat pels anions clorur i acetat segons un model d’estequiometria 1:1 amb un valor de Ka (constant d’associació) proper al 104 mol–1 per l’anió acetat. A més a més, els resultats obtinguts en DMSO d6 indiquen una considerable afinitat pel anió H2PO4¯ si bé l’estudi resta pendent de completar

[eng] The PhD thesis is part of a research project aimed at studying the chemistry of imidazolium molecular systems, which our group has been developing in recent years. Initially, the current work was focused on the development of a simple and efficient protocol to obtain a halide exchange with a broad range of organic and inorganic anions in imidazolium ionic liquids (ILs) using an anion exchange resin (AER) as an alternative to the classical methods. This approach involves two steps: a) loading the anion in the AER, with different anions of variable hydrophilic character exploring sources and solvents and b) performing the halide exchange with the most suitable solvent mixture to obtain the new halide-free ion pair. Besides the advantage of this simplicity, this protocol minimized the formation of toxic byproducts, essential for sustainable chemistry, as well as featuring a recyclable AER. The AER (A¯ form) method has been applied to swap halides for assorted anions in several quaternary heteroaromatic salts that include imidazolium, benzimidazolium, pyridinium and triazolium salts, and quaternary ammonium salts, providing the halide-free ion pairs in excellent to quantitative yields. The methodology has been extended with excellent results to anion receptors and sensors based on monocationic and dicationic imidazolium salts. Thus, access has been facilitated to potentially useful compounds in the area of anion molecular recognition, which opens new perspectives for the study of these systems. Additionally, the developed protocol was successfully extended to prepare salts from active pharmaceutical ingredients (APIs), modifying their properties. An imidazolium cation was combined with the anion of an anti-inflamatory arylpropionic acid to obtain the ionic liquid salt. A study of the release of API from hyaluronan-based hydrogels as drug delivery system is currently underway. In the final part of the thesis, specifically in the area of molecular recognition, we have explored the behaviour of [14]heterophanes as abiotic receptors using 1H-NMR techniques to study their anion binding properties. As an example, in CD3CN, the acetate anion showed a Ka value of nearly 104 mol–1. The results obtained open perspectives for further work in this field.