Optimización de los ensayos clinicos de farmacos mediante simulación de eventos discretos, su modelización, validación, verificación y la mejora de la calidad de sus datos

Abstract

[spa] La tesis contiene 6 capítulos y esta dividida en 4 partes correspondientes a objetivos diferentes. La primera parte está dedicada a una revisión exhaustiva del estado de los ensayos clínicos de fármacos y los avances producidos en la simulación de los mismos desde 1996 cuando se presentaron las "guidelines" de simulación de ensayos clínicos sobre estas técnicas, escasamente utilizadas en España. Se ha incidido especialmente en los aspectos más relacionados con los modelos de acción farmacológica (farmacocinética y farmacodinamia). Gracias a los avances en las técnicas computacionales y estadísticas como son el uso de los modelos estadísticos lineales y no lineales mixtos de medidas repetidas, así como las herramientas de simulación discreta. Actualmente ya es posible la realización de simulaciones realistas, basadas en los modelos de acción de los fármacos, así como modelos de enfermedades que tienen presente la variabilidad biológica inter e intra-individual. En la segunda parte se ilustra el proceso de construcción real de modelos de simulación de ensayos clínicos utilizando la simulación de eventos discretos mediante el entorno LeanSim y el paquete estadístico SAS. LeanSim es una herramienta flexible de simulación de propósito general desarrollada en C/C++ y con orientación a objetos. Estas características hacen que LeanSim sea el entorno escogido para su adaptación a la simulación de ensayos clínicos. Se realiza una breve introducción a su uso en la simulación clínica y a la adaptación realizada a partir de un ensayo clínico de SIDA, presentando diferentes modelizaciones y adaptaciones computacionales novedosas como es el uso de "scrips" para la transferencia al simulador de los modelos lineales mixtos. En esta parte también se sistematiza la metodología de simulación estadística de ensayos clínicos, a tenor de la disparidad de metodologías encontradas en los diferentes artículos revisados y se especifica mediante la modelización de un ensayo clínico sobre artritis reumatoide, una metodología sobre la modelización con modelos mixtos, la construcción de modelos computacionales, la validación y verificación de los modelos. Después de una revisión bibliográfica, se incide especialmente en las técnicas de validación y verificación estadísticas de los modelos conceptuales y computacionales, presentando aportaciones novedosas basadas en intervalos de confianza asintóticos normales y boostrap, uso de réplicas de simulación durante la validación y uso del criterio de la variación porcentual de la función de verosimilitud para comparar el modelo conceptual con las diferentes réplicas obtenidas durante las simulaciones. En la tercera parte se presenta un nuevo sistema informático "Hipócrates" construido para mejorar la calidad de los datos de los ensayos clínicos y lograr buenos modelos conceptuales y de simulación, con toda su problemática asociada. En la cuarta parte se presentan diferentes experimentos de simulación de ensayos clínicos prospectivos y retrospectivos de Fases I a III, que ilustran la metodología presentada en los apartados precedentes, especialmente la modelización de ensayos con objetivos PK/PD u otros objetivos complejos, mediante el uso de modelos lineales y no lineales mixtos, así como la optimización de los objetivos de los mismos, su validación y verificación con las técnicas estadísticas presentadas anteriormente, realizando réplicas de simulación, su cálculo, el uso de intervalos de confianza y los criterios de validación/verificación basados en la función de verosimilitud.

[eng] OPTIMIZATION OF THE CLINICAL TRIALS OF MEDICAMENTS BY MEANS OF SIMULATION OF DISCREET EVENTS, MODELING, VALIDATION, MONITORING AND THE IMPROVEMENT OF THE QUALITY OF ITS INFORMATION. The possibility of performing complete simulations of clinical trials, based on pharmacological action models (PK, PD), has been considered since the advent of the computer era, as a tool to optimise their practical realisation. Thanks to the advances in computation technology and in discrete event simulation tools, today it is possible to perform realistic, large-scale clinical trial simulations in a regular basis using suitable tools of simulation. In this doctoral research, we illustrate the process of constructing realistic simulation models (repeated measures mixed models) using SAS and the LeanSim framework. LeanSim is an object-oriented general purpose simulation tool, developed in C/C++, with a process-interaction modelling approach. These characteristics of LeanSim make it very flexible, facilitating its adaptation to simulate clinical trials. Some clinical trials were simulated (Phase I to Phase III) retrospectively and prospectively, and a methodology to construct models of clinical trials and to simulate, validate and verify statistically them was established. A second part of this project was centred on the statistical and data analysis facets of model validation and verification, based on the percentual variation of likelihood criteria comparing the conceptual model and the simulation replications. Also new data management software, "Hipocrates", was developed to assure the quality of data in clinical trials.