Disseny d'una pauta immunosupressora en un model de xenotrasplantament hepàtic en rosegadors: alteracions del sistema immunitari i del status hemostàtic.

Abstract

[cat] Un dels principals problemes en el camp del trasplantament clínic actualment és la seva escassetat d'òrgans; el xenotrasplantament és contempla com una possible alternativa. El propòsit d'aquesta tesi és incrementar els coneixements en aquest camp. Els objectius marcats són: en primer lloc dissenyar una pauta immunosupressora el menys agressiva possible, que ens permeti obtenir supervivències indefinides del xenoempelt hepàtic en la combinació concordant hàmster-rata. En segon lloc la valoració dels canvis a llarg termini del sistema immunològic que es poden apreciar en la sang perifèrica dels receptors i comparar-los amb els que es donen en una situació equivalent d'al·lotrasplantament. La caracterització histològica dels empelts a llarg termini. Caracteritzar i valorar els canvis que experimenta la cascada de la coagulació de la rata a diferents moments postrasplantament ja que el donant és de diferent espècie. Un cop aconseguit un estat "protolerant" amb dosis baixes d'anticalcineurínics, redissenyar i valorar la pauta immunosupressora per tal de poder aconseguir la tolerància de l'empelt hepàtic amb l'administració d'un immunomodulador com és l'antagonista del PAF UR-12670 i Avaluar-ne els canvis histològics. I finalment aprofundir en el coneixement dels antígens contra els que van dirigits els xenoanticossos. Les principals conclusions a que s'han arribat són que en el model de xenotrasplantament hepàtic ortotòpic hàmster-rata, es poden aconseguir supervivències indefinides en monoteràpia amb Tacrolimus a dosis baixes sense que es manifesti cap signe de rebuig i amb una correcta funció de l'empelt. S'ha vist que l'increment de la subpoblació de limfòcits T CD4+CD45RC- i la presència de gran quantitat de cèl·lules B (i no cèl·lules plasmàtiques) en els empelts de les rates xenotrasplantades, juntament amb el bon estat general dels animals, una preservació total de la histologia, una bona funció hepàtica, un equilibri de l'status hemostàtic acompanyat d'uns nivells molt baixos d'immunosupressió, ens fa assegurar que en aquests animals s'està donant un procés d'acceptació indefinida de l'empelt que anomenem "protolerant". Que els canvis de les proporcions i del nombre total de cada subpoblació limfocitària en sang perifèrica són bons indicadors del que està succeint a l'empelt i no s'observen diferències entre al·lotrasplantament i xenotrasplantament. En el model utilitzat de xenotrasplantament hepàtic es produeix una activació de la trombosi en els primers dies postrasplantament deguda a un desequilibri general com a conseqüència del recanvi de tots els components de síntesi hepàtica, però que no comporta més problemes perquè és corregida amb el temps i l'animal receptor adopta el perfil de paràmetres hemostàtics de l'espècie donant. L'administració continuada de l'antagonista del PAF UR-12670 a una dosi de 20 mg/kg no és suficient per perllongar la supervivència de l'empelt i induir tolerància. Tanmateix modula la resposta cel·lular, redueix la infiltració leucocitària, condiciona les subpoblacions limfocitàries infiltrants al parènquima, té un efecte citoprotector sobre els hepatòcits i millora l'estat general de l'empelt suggerint la implicació del PAF en el rebuig tardà del xenoempelt (LXR). I finalment podem dir que en el model de xenotrasplantament hepàtic hàmster-rata no es dóna un canvi d'especificitat dels anticossos d'isotip IgM a diferents dies postrasplantament. Així mateix, aquests anticossos polireactius de l'isotip IgM presents al sèrum de les rates xenotrasplantades a diferents dies postrasplantament no són específics d'espècie.