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Title: Papel del colesterol mitocondrial en la resistencia del carcinoma hepatocelular a la quimioterapia
Author: Montero Boronat, Juan José
Director: Colell Riera, Anna
Fernández-Checa Torres, José Carlos
Enrich Bastús, Carles
Keywords: Mitocóndries
Lípids
Carcinoma hepatocel.lular
Col.lesterol
Oncologia
Citologia
Issue Date: 3-Oct-2008
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] DE LA TESIS: Distintas evidencias en la bibliografía apuntan al colesterol como uno de los componentes lipídicos celulares cuyos niveles están más alterados en la mayoría de células tumorales, y en particular, en el carcinoma hepatocelular. Se analizó la composición lipídica (niveles de colesterol y fosfolípidos) en mitocondrias de carcinoma hepatocelular, y en particular en los niveles de colesterol, que afectan a la fluidez de membrana y a la funcionalidad mitocondrial. La acumulación de colesterol observado en las mitocondrias aisladas tanto de líneas celulares de carcinoma hepatocelular (H35 y HepG2) como de muestras de hepatocarcinoma humano, provoca una mayor rigidez de sus membranas que afecta al funcionamiento de la cadena respiratoria y a la penetrabilidad de la proteína Bax, insensibilizándolas a la permeabilización mitocondrial e impidiendo la liberación de proteínas proapoptóticas al citosol. Al disminuir in vitro el contenido de colesterol de mitocondrias aisladas de células H35 y HepG2, éstas se sensibilizaron a estímulos que inducen la formación del poro mitocondrial transitorio (atractilósido, anión superóxido y calcio) y a la permeabilización por Bax activado por tBid. Las líneas celulares de carcinoma hepatocelular estudiadas se sensibilizaron a quimioterapéuticos que actúan en la mitocondria al bloquear farmacológicamente la síntesis endógena de colesterol, tanto a nivel del enzima HMG-CoA reductasa como del escualeno sintasa. Resultados similares respecto a la disminución del colesterol mitocondrial y a la sensibilización a los agentes quimioterapéuticos se observaron tras el silenciamiento de la proteína de transporte mitocondrial de colesterol StAR mediante ARN de interferencia. Se analizó in vivo con un modelo xenograft si el tratamiento con drogas que inhiben la síntesis de colesterol combinado con la quimioterapia disminuye el crecimiento tumoral. El tratamiento tanto con atorvastatina como con YM-53601 combinado con la droga doxorubicina bloqueó el crecimiento tumoral in vivo, induciendo apoptosis sin afectar a la vascularización del tejido.
URI: http://hdl.handle.net/2445/36038
ISBN: 9788469217740
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica

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