Caracterització i millora de models estructurals de baixa resolució

Abstract

[cat] La present tesi doctoral ha estat desenvolupada a la Unitat de Modelatge Molecular i Bioinformàtica del Parc Científic de Barcelona. Està ubicada en el context de la predicció i qualitat estructurals, i essencialment es divideix en dos blocs: i) Identificació de zones de bona qualitat en prediccions de novo i posterior ús d´aquestes per a la millora de la qualitat, i ii) estudi de parts funcionals de les proteïnes i efecte sobre aquestes de les mutacions puntuals i el modelat per homologia. Més concretament, el primer bloc es pot dividir en tres parts, que confeccionarien el que es pot considerar com un protocol de refinat de prediccions de novo : 1. Identificació de la família estructural d´un conjunt de prediccions de novo emprant xarxes neuronals i mètodes de comparació estructural (Capítol 3). 2. Comparació de les prediccions de novo amb proteïnes homòlogues, i posterior extracció de les parts de millor qualitat (Capítol 4). 3. Ús d´aquestes parts de millor qualitat per refinar les prediccions inicials, emprant mètodes de modelat per homologia estàndards (Capítol 5). Pel que fa al segon bloc, tal i com s´ha comentat, es centra en l´anàlisi d´elements funcionals de les proteïnes; més concretament es centra en l´estudi de les cavitats, ja que solen estar vinculades a centres actius, centres d´unió a altres proteïnes, centres de regulació, etc. S´han abordat dos punts: 1. Alteració de les cavitats del lisozim a nivell geomètric i composicional per efecte de mutacions puntuals (Capítol 6). 2. Conservació del patró de cavitats en els models per homologia, a mesura que la qualitat d´aquests disminueix (Capítol 7).

[eng] The present doctoral thesis titled "Characterization and improvement of low resolution structural predictions" has been developed in Molecular Modelling and Bioinformatics Unit from Parc Científic of Barcelona. It has been focused mainly in the field of structural prediction and structural quality, and it can be divided in two basic blocks. The first one deals with the identification of "good quality regions" in "de novo" structural predictions and subsequent use of the latter in quality improving. The second and last block is more related with the study and analysis of functional parts in proteins, and the effect of punctual mutations and homology model over them. Focusing on the first main part, three points have been approached. They can be assumed to be the steps of a simple refinement protocol for protein de novo predictions: 1. In the first step we have tried to identify the structural family of a set of "de novo" predictions, using artificial intelligence systems (concretely Neural Networks) and structural comparison methods. 2. The next step compares the de novo predictions with homologue proteins, and extracts the aligned parts between them which show a better structural quality. 3. In the third and last step we have used the information retrieved from the previous points to improve the structural quality from the initial set of de novo predictions, using for them standard homology modelling methods. The second part of the thesis, as it has been said, deals with the analysis of functional elements of proteins. Concretely we have focused on the study of surface cavities, which tends to be related with protein's activity (normally cavities house active sites, docking sites, allosteric regulation points,.). Two studies have been carried out: 1. Analysis of alteration of lysozyme cavities at a geometrical and compositional level, due to the effect of punctual mutations. 2. Study of the conservation of cavity pattern in homology models, as quality of the latter decreases.