Predicción de respuesta a tratamiento en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello

Abstract

[spa] La cirugía radical como único tratamiento en carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CECC) ha sido substituida por protocolos que permiten preservar la función del órgano como la quimioradioterapia (QRT) concomitante y la quimioterapia de inducción (QTI) seguida de radioterapia (RT) / quimioradioterapia o cirugía. El objetivo general de este proyecto de tesis es identificar marcadores moleculares en biopsias pre-tratamiento de CECC localmente avanzado que permitan predecir la evolución clínica del paciente. En este sentido, hemos llevado a cabo dos estudios independientes. En el primero hemos analizado los niveles de expresión de los genes Ku70, K80 y DNA-PKcs del sistema de reparación no homóloga por unión de extremos en biopsias pre-tratamiento de pacientes con CECC tratados con quimioterapia de inducción seguida de RT/QRT o cirugía. En el segundo hemos realizado un estudio de microarrays de expresión para determinar que genes y procesos biológicos están implicados en la respuesta tumoral en pacientes localmente avanzados tratados con QTI seguida de RT/QRT o cirugía, o con quimioradioterapia desde un inicio. Los resultados del primer estudio muestran que los tumores con una respuesta a QTI superior al 50% presentan niveles de expresión de Ku70, tanto de mRNA como de proteína, mayores que los tumores con una respuesta inferior al 50%. Además los pacientes con tumores con niveles de expresión de Ku70 elevados tienen una supervivencia libre de recidiva local (SLRL) y una supervivencia global (SG) mayor que los pacientes con tumores que expresan bajos niveles de dicho marcador. En el segundo estudio hemos identificado tres subtipos de tumores con diferencias en la evolución clínica de los pacientes. Los pacientes con tumores del cluster 1 tienen mayor SLRL y SG que el resto de los pacientes. Su perfil de expresión muestra que presentan una mayor capacidad de migración e invasividad, características de transición epitelio mesénquima, sobre-activación de la vía secretora y un menor grado de diferenciación celular. Los pacientes con tumores del cluster 3 tienen una evolución clínica favorable, presentan una SG y SLRL mayor que el resto de los pacientes. Entre sus características destacan un menor grado de diferenciación celular y una sobre-expresión de genes localizados en las regiones cromosómica 1q21 y 19q13. Los pacientes con tumores del cluster 2 tienen una evolución clínica intermedia ya que presentan una SLRL similar a los del cluster 3 y una SG similar a los del cluster 1. Hemos identificado una serie de marcadores de mal pronóstico (tirosina sulfotransferasa, trombospondina 1, liprina-beta1, fibronectina IIIB y alfa1-prolil-4-hidroxilasa) cuyo mayor expresión aumenta el riego de recidiva local a los 2 años y el riesgo de muerte a los 3 años de seguimiento. También hemos identificado una serie de marcadores de buen pronóstico (Oxidasa dual 1, LYPD3 y GTPasa Rab25) cuya mayor expresión disminuye el riesgo de recidiva local y muerte de los pacientes.

[eng] Induction chemotherapy (IC), followed by radiotherapy (RT) / chemoradiotherapy (CRT) or surgery, and concomitant CRT are commonly used to treat locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The objective of this thesis-project is to identify molecular markers in pre-treatment HNSCC biopsies associated with clinical outcome in patients with advanced stage. We have conducted two independent studies. In the first study, we have evaluated the relationship between Ku80, Ku70 or DNA PKcs expression in pre-treatment tumor biopsies, and tumor response in patients treated with IC, followed by RT / CRT or surgery. In the second analysis, we have performed a microarray study to identify genes and biological processes associated with tumor response in patients treated with IC, followed by RT / CRT or surgery, or concomitant CRT. Results of the first study show that tumors with a response to IC higher than 50% have significantly higher mRNA and protein levels for Ku70 than tumors with a response to IC lower than 50%. Moreover, high tumor Ku70 expression was associated with significantly longer local recurrence-free survival (LRFS) and overall survival (OS). In the second microarray study we have identified three tumor subtypes with differences in patient outcome. Patients with tumor subtype1 have a shorter LRLS and OS. These tumors have a higher migration and invasiveness capacity, epithelial-mesenchymal transition, activation of the secretory pathway and lower differentiation grade. Patients with subtype 3 have a longer LRFS and OS. These tumors have a higher differentiation grade and overexpress genes located on chromosome 1q21 and 19q13. Moreover, we have identified a minimum set of genes (TPST1, THBS1, PPF1BP1, FNDC3B, P4HA1, DUOX1, LYPD3 y RAB25) associated with local recurrence and patient survival.