Estudio experimental de la eficacia de los glucopéptidos en monoterapia o con betalactámicos en la infección por "Staphylococcus aureus" con sensibilidad disminuida a glucopéptidos

Abstract

[spa] En 1997 se aisló en Japón la primera cepa de S. aureus con resistencia intermedia a glucopéptidos (GISA o VISA, glycopeptide o vancomycin -intermediate S. aureus ). Hasta hoy se han descrito unos 25 casos de infecciones por GISA. Además de estos casos, y quizás como un fenómeno de mayor relevancia, se ha detectado la presencia de heterorresistencia a vancomicina (hVISA o hGISA) con una frecuencia mucho mayor. La heterorresistencia se entiende como la presencia de cepas con CMIs a vancomicina en el rango sensible (hasta 4 microgrs./ml) pero que, con frecuencias variables, contienen subpoblaciones con CMIs elevadas que podrían seleccionarse al ser expuestas a tratamientos prolongados. Las cepas con heterorresistencia serían precursoras de las cepas con resistencia intermedia (con CMIs mayor o igual que 8 microgrs./ml). El objetivo de este estudio fue evaluar si las infecciones producidas por cepas guisa presentan una dificultad terapéutica añadida al ser tratadas con glucopéptidos (GP), y, por otro, si existe diferencia entre la eficacia in vivo del tratamiento con GPs en monoterapia y una combinación entre GPs y beta-lactámicos (beta-L). Para ello se desarrolló un modelo de peritonitis en el ratón, en el que se estudió el tratamiento de la infección producida por cuatro cepas de S. aureus con diferente sensibilidad a GPs (cepas MSSA, MRSA, hGISA y GISA, CMIs a vancomicina: 1, 2, 4 y 8 microgrs./ml respectivamente). Se estudiaron los antibióticos vancomicina, teicoplanina, cloxacilina y cefotaxima, solos y en combinación frente a la infección producida por cada una de las cuatro cepas. Previamente, se llevó a cabo un estudio in vitro mediante curvas de letalidad para evaluar las combinaciones de estudio y un estudio farmacocinético previo en los ratones con los antibióticos de estudio para determinar las dosis que más se aproximaran a los valores farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) que se dan en humanos. El modelo de peritonitis en el ratón consistió en la inoculación intraperitoneal de una suspensión de S. aureus y, posteriormente, el tratamiento con diferentes pautas terapéuticas (monoterapias y combinaciones con GP +beta-L). Los animales fueron sacrificados al finalizar el tratamiento para obtener muestras de sangre y líquido peritoneal (LP). El recuento de ufc/ml en LP fue el parámetro utilizado como medida de eficacia terapéutica. La eficacia de la monoterapia con vancomicina o teicoplanina decreció progresivamente para cada una de las cuatro infecciones en estudio (producidas respectivamente por las cepas MSSA, MRSA, hGISA y GISA), siendo significativamente menor en las cepas hGISA y GISA que en las cepas MSSA y MRSA. La eficacia se correlacionó significativamente con la sensibilidad de las cepas a vancomicina. A pesar de que in vitro se observó sinergia para las combinaciones entre GPs y beta-L frente a las cuatro cepas de estudio, éstas no mejoraron significativamente la eficacia in vivo de las monoterapias. La eficacia de la monoterapia con vancomicina fue equivalente a la combinación de vancomicina con cloxacilina. Existe una pérdida significativa de eficacia en el tratamiento con glucopéptidos de la peritonitis experimental por S. aureus producida por cepas hGISA y GISA respecto a la infección producida por cepas MRSA sensibles a vancomicina. Aunque existe cierta base microbiológica que describe el efecto sinérgico in vitro de las combinaciones entre glucopéptidos y beta-lactámicos, los estudios in vivo no confirman un papel decisivo de éstas en el tratamiento de las infecciones por GISA en la clínica.