Description and Pre-clinical Validation of Dynamic Molecular Determinants of Sensitivity to Aromatase Inhibitors in Breast Cancer

Abstract

[spa] DE LA TESIS: El cáncer primario de mama es un problema de salud de gran magnitud con una incidencia estimada de 1 de cada 10 mujeres. De entre los tratamientos sistémicos, el tratamiento hormonal cuenta con un papel más establecido como complementario a la cirugía y con un perfil de toxicidad/eficacia más favorable. Los tratamientos hormonales considerados actualmente como de primera línea pertenecen a dos grupos. Un primero grupo es el formado por los fármacos con selectividad por el receptor de estrógeno y con actividad moduladora sobre el mismo (SERMs) de los cuales el más utilizado es el tamoxifeno o con actividad "destructora" el fulvestrant. El otro gran grupo, con actividad exclusiva en la mujer postmenopáusica y en el que se centra la presente tesis es el de los inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol o exemestano). Este último grupo basa su actividad en la deprivación de sustrato al receptor de estrógeno al impedir la producción de estradiol en los diversos tejidos. Aunque estos fármacos producen una mejoría de las tasas de curación cuando se aplican como tratamiento complementario, la resistencia a dichos tratamientos en, sin embargo, un hecho frecuente. Dicha resistencia puede responder a dos supuestos: la denominada resistencia inicial o de novo y tardía o adquirida. La resistencia de novo es lo habitual en tumores que no expresan el receptor de estrógeno (RE), mientras que la resistencia adquirida no suele ir habitualmente acompañada de la negativización del RE. Dado este escenario, dos grandes áreas se abren para la investigación con los fármacos actuales: la búsqueda de mejores valores predictivos que la simple positividad de RE y la descripción de nuevos indicadores de beneficio tras tratamiento hormonal más allá de la mera reducción tumoral. Este último aspecto en concreto va cobrando cada vez más importancia conforme se van conociendo los cambios que se producen en la biología tumoral tras la aplicación de tratamientos endocrinos y se va generando la convicción de que ni la falta de reducción tumoral significa siempre resistencia ni la existencia de la misma es el parámetro que mejor permite distinguir a aquellas pacientes con menos posibilidades de generar resistencia ulteriormente. Una de las áreas de mayor interés en el ámbito de la predicción de respuesta al tratamiento es el estudio de los llamados biomarcadores dinámicos, es decir, en los que el valor predictivo no se basa en la determinación basal del estatus del marcador en cuestión sino en la observación del cambio biológico que este marcador experimenta de modo precoz tras iniciar el tratamiento. En este sentido el marcador más estudiado es Ki-67, una proteína nucleolar universalmente asociada a proliferación. El decremento en la expresión de KI-67 medido con técnicas de inmunohistoquímica en dos biopsias consecutivas obtenidas respectivamente antes y 10-15 días después de iniciar un tratamiento hormonal con inhibidores de la aromatasa ha demostrado, si bien no estando significativamente relacionado con la reducción del volumen tumoral, tener un valor potencial de discriminar comparativamente a aquellos tratamientos que asocian mayor beneficio a largo plazo. Este valor, en los primeros estudios, parece superar el de la respuesta tumoral es sí. El decremento de Ki-67 presenta, sin embargo, limitaciones tanto es su valor como en la técnica necesaria para su determinación. Por todo lo anteriormente expuesto, el objetivo principal del presente trabajo de tesis doctoral es la descripción y validación preclínica de nuevos biomarcadores dinámicos que mejoren la utilidad de ki-67.