Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/36607
Title: Fisiopatología del edema y de la formación de ascitis en la cirrosis hepática experimental
Author: Melgar Lesmes, Pedro
Director: Jiménez Povedano, Wladimiro
Keywords: Vasodilatació arterial
Metabolisme renal
Ascitis
Cirrosi
Issue Date: 6-Sep-2010
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] DE LA TESIS: INTRODUCCIÓN: La formación de ascitis es el trastorno más importante que presentan los pacientes cirróticos. Dicho proceso constituye un fenómeno extraordinariamente complejo en el que se ha implicado a diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua, o la reactividad vascular. Actualmente, se considera que la disfunción renal y el desarrollo de ascitis es el resultado de la vasodilatación arterial en el territorio esplácnico, promovida por la hipertensión portal. Esto da lugar a dos secuencias de acontecimientos bien diferenciados. En primer lugar, la vasodilatación esplácnica aumenta el aflujo sanguíneo en este territorio produciendo un incremento de la presión capilar y de la permeabilidad vascular, así como una mayor formación de linfa. En segundo lugar, la disminución de la presión arterial, como respuesta homeostática compensatoria, activa los sistemas vasoconstrictores endógenos. Estos sistemas, sin embargo, tienen propiedades antidiuréticas y antinatriuréticas, por lo que la activación de los mismos también produce retención renal de sodio y agua. La concurrencia simultánea de estas dos perturbaciones estimula el acumulo de líquido intraperitoneal. Sin embargo, todavía se desconocen los territorios vasculares implicados en la formación de ascitis ni los mecanismos moleculares que regulan la fisiopatología de ese desorden. OBJETIVOS: La presente tesis doctoral tuvo como objetivos investigar cuáles son las áreas vasculares que presentan una permeabilidad vascular alterada en las ratas cirróticas con ascitis y, por otra parte, analizar el impacto de vías de señalización proangiogéncias en los procesos que conducen al aumento de la permeabilidad vascular que origina la ascitis en la cirrosis experimental. RESULTADOS: El hígado y el mesenterio son los tejidos que presentan una permeabilidad vascular aumentada en las ratas cirróticas con ascitis. Los factores vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) y la angiopoyetina-2 se encuentran sobreexpresados en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. El bloqueo agudo del receptor 2 de VEGF reduce drásticamente la permeabilidad vascular en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. Por otra parte, la apelina, un péptido proangiogénico de reciente descubrimiento, se encuentra aumentada en el suero de los pacientes y las ratas con cirrosis. La expresión de dicho péptido y de su receptor se encuentra hiperactivada específicamente en el hígado de las ratas cirróticas con ascitis. Más concretamente, la apelina se sobreexpresa en las células estrelladas hepáticas (CEH), y su receptor, en dichas células y en el parénquima del hígado cirrótico. El bloqueo crónico del receptor de la apelina reduce la angiogénesis y la fibrosis hepática, mejora la hemodinámica sistémica y la función renal en las ratas cirróticas con ascitis. Esos efectos beneficiosos en la hemodinámica y la angiogénesis hepática se vieron asociados con la disminución drástica de la producción de ascitis o incluso la desaparación total de la misma. Para averiguar los agentes que regulan la expresión hepática de este péptido se utilizó una línea de CEH (LX-2). La angiotensina-II y la endotelina-1 (dos factores profibrogénicos) son los principales agentes que estimulan la expresión de apelina en las células LX-2. Precisamente, la apelina actúa de mediador en la estimulación de colágeno-I y de receptor beta de PDGF que realizan angiotensina-II y endotelina-1 en las CEHs. CONCLUSIÓN: El intenso proceso de angiogénesis hepática y mesentérica contribuye de manera significativa al desarrollo de la ascitis en la cirrosis hepática. Por tanto, estos datos apoyan la hipótesis de que el bloqueo de dianas terapéuticas implicadas en angiogénesis puede constituir un avance en el tratamiento de las alteraciones de la permeabilidad vascular que dan lugar a la formación de ascitis en esta enfermedad.
URI: http://hdl.handle.net/2445/36607
ISBN: 9788469412398
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Ciències Fisiològiques I

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