Aportación al diseño de un nuevo excipiente tipo "coprocessed products" para compresión directa

Abstract

[spa] El objetivo del presente trabajo es el diseño de un excipiente tecnoprocesado para compresión directa exento de lactosa en razón del handicap que supone, actualmente, su presencia en la mayoría de formulaciones de comprimidos. Excipiente que además presente una disgregación rápida que permita la vehiculación de fármacos tipo antiinflamatorios, analgésicos y antihipertensivos que requieren una rápida liberación con objeto de que esta fase del LADME no constituya una limitación para la consecución de una rápida acción terapéutica a nivel sistémico. La tecnología de la compresión directa presenta, entre otras ventajas, una simplificación de las fases operativas y en consecuencia ventajas económicas, cuando se aplica a nivel industrial. La elección de los diluyentes por compresión directa considera las características intrínsecas de los polvos (tamaño de partícula, forma, densidad aparente, y solubilidad) como las características necesarias para la elaboración de formas compactas. Una de las líneas de investigación actuales en este campo, se dirige hacia el desarrollo de excipientes tecnoprocesados, referenciados en la bibliografía anglosajona como "multipurpose excipients", o "co-processed excipients". Técnicamente, estos productos son granulados constituidos por mezclas de distintos componentes obtenidos por diferentes técnicas de granulación. La primera etapa en el diseño de un nuevo excipiente tecnoprocesado es la de determinar la composición cuali y quantitativa de sus componentes. Se propone la utilización de asociaciones fosfatodicálcico dihidratado/celulosa microcristalina ya que permiten compensar las deficiencias de compresibilidad del fosfato y las de capacidad de flujo de la celulosa y constituir composiciones "sinérgicas" que permitan conseguir las especificaciones requeridas y exigibles a un buen excipiente para compresión directa. En este sentido, se estudian en una primera fase, el comportamiento de diferentes mezclas físicas se caracterizan en cada caso determinando: ángulo de reposo, velocidad de deslizamiento e índices de Hausner y de Compresibilitat como parámetros reológicos. Se comprimen las diferentes mezclas, se estudia el ciclo de Heckel para cada una de ellas y por último se determinan los parámetros farmacotécnicos de los comprimidos obtenidos con las mismas. En paralelo se estudian las mezclas físicas anteriormente descritas sometidas a un proceso de granulación por vía húmeda con el objetivo de mejorar las características de las mismas. Estos granulados constituyen los primeros prototipos del proyecto. Este estudio preliminar permite seleccionar una serie de granulados con características reológicas adecuadas (elevada resistencia a la rotura, rápida disgregación y baja friabilidad) y que muestran su aptitud para la compresión en un amplio intervalo de fuerzas. En el proceso de obtención del prototipo de excipiente tecnoprocesado, a través de granulación húmeda, se involucran diferentes variables La utilización de métodos estadísticos de diseño experimental permiten optimizar el proceso. A partir de estos resultados se escogen las variables para el diseño estadístico de experiencias. Se optimizan los granulados elaborados en los estudios preliminares y obtenemos una primera propuesta de excipiente tecnoprocesado. Una vez determinadas las condiciones óptimas para el proceso de elaboración del excipiente tecnoprocesado, se escogen los dos lotes que se acercan más a las mismas con objeto estudiar el comportamiento del mismo cuando se le incorpora un trazador, en este caso se escoge la hidroclorotiazida como modelo de principio activo poco soluble en agua.

[eng] The aim of this study is the design of a coprocessed excipient for direct compression, free of lactose, because of the handicap that lactose supposes with its presence in most tablet formulations. This excipient must have furthermore, a fast disintegration for tablets containing antiinflammatory, analgesic and antihypertensives drugs that require a fast liberation so that this phase of the LADME does not constitute a limitation for the attainment of a rapid therapeutic action at systemic level. The potential advantages of tablet production by direct compaction are well known. The most striking feature of direct compaction is its apparent simplicity. The main aim of co-processing is to obtain a product with added value related to the functionality/price ratio. Development of co-processed directly compressible adjuvant starts with the selection of the excipients to be combined, their targeted proportion, and selection of preparation method to get an optimized product with desired physico-chemical parameters. The used excipients are dicalciumphosphate and microcrystalline cellulose in a proportion of 75-25% respectively. In the process of obtaining the coprocessed excipient prototype, through wet granulation, involves different variables. The use of statistical methods for experimental design allows the optimization of the process. Once determined the optimal conditions for the elaboration process of the coprocessed excipient, two lots are chosen, both with the best object of study behaviours. Then, the drug is added, in this case, the hydrochlorothiazide as a model of a poorly hydrosoluble water drug.