Càncer colorectal hereditari: Aplicacions diagnòstiques de l'estudi de la dosi dels gens APC, MLH1 i MSH2

Abstract

[cat] Les síndromes de càncer colorectal (CCR) hereditari representen entre un 3% i un 5% de tots els casos de CCR i inclouen tots aquells individus amb un elevat grau d'agregació familiar. La més freqüent és la síndrome de Lynch, causada per la presència de mutacions en els gens reparadors del DNA, majoritàriament MLH1 i MSH2. La poliposi adenomatosa familiar (FAP) és la segona en incidència, es caracteritza per l'aparició de pòlips precursors a la neoplàsia colorectal i la seva causa principal és la presència de mutacions en el gen supressor tumoral APC. En els últims anys s'ha descobert que els grans reordenaments d'aquests gens són responsables de la malaltia en una part de les famílies que pateixen aquestes síndromes. A més, estudis d'expressió d'aquests gens en línia germinal han demostrat l'existència de desequilibris al·lèlics tant en famílies portadores de mutacions com en famílies on no es detecten mutacions en el DNA. L'objectiu d'aquesta tesi és l'estudi de la dosi en la dels gens MLH1, MSH2 i APC, implicats en la síndrome de Lynch i la FAP. D'aquesta forma, hem analitzat la dosi tant a nivell de DNA (grans reordenaments) com a nivell d'RNA (expressió específica d'al·lel), sempre treballant amb línia germinal de pacients. Els resultats aquí recollits permeten millorar l'estratègia de diagnòstic molecular de les famílies amb síndrome de Lynch i FAP que són ateses al nostre centre, al mateix temps que la comprensió del procés tumorogènic.

[eng] Hereditary colorectal cancer (CRC) syndromes represent about 3% to 5% of all cases of CRC and include all those individuals with high familiar aggregation. The most frequent syndrome is Lynch syndrome, caused by the presence of mutations in the mismatch repair (MMR) genes, mostly MLH1 and MSH2. Familiar adenomatous polyposis (FAP) is the second in incidence, is characterized by precursor polyps and its mainly caused by mutations in the tumoral suppressor gene APC. Recently, it has been discovered that gross rearrangements of these genes are responsible of these two syndromes. Also, expression analyses of these genes in the germline have demonstrated the existence of allelic imbalances in both families carrying pathogenic mutations and families without detected mutations. Our aim was to study de dose of MLH1, MSH2 and APC genes in the germline of Lynch syndrome and polyposis families, respectively. To that end, we analyzed the dose at DNA level (gross rearrangements) and at RNA level (allele-specific expression) of these patients. The results summarized in this thesis permit improving the molecular diagnostic strategy in Lynch syndrome and FAP families, and also improve the knowledge of the tumorogenic process.