Bases moleculars de la miocardiopatia dilatada idiopàtica. Expressió de la sintasa induible de l'òxid nítric i possible paper de les citoquines en aquesta expressió.

Abstract

[cat] La hipòtesi general de l'estudi que es porta a terme en aquesta tesi és que en la Miocardiopatia Dilatada Idiopàtica (MCDI) la presència de la sintasa induible de l'òxid nítric (ENS II) a nivell del miòcit pot estar condicionada per la presència de citoquines alliberades durant un procés inflamatori. L'augment d'òxid nítric (NO) secundari a l'ENS II afectaria negativament la contractilitat miocàrdica. Si aquesta hipòtesi és certa, les citoquines s'haurien d'expressar i estar elevades en les fases més inicials de la malaltia. D'altra banda, el mecanisme d'actuació de l'òxid nítric, per a produir disfunció miocàrdica, podria ser la interacció entre el NO i els enzims de la cadena respiratòria mitocondrial. Conclusions: · En el miocardi dels pacients amb *MCDI en classe funcional IV, l'ENS II s'expressa de manera constant. Aquest fenomen rarament es produeix en cors dilatats d'altres etiologies i mai en el miocardi sa. · Aquesta troballa sembla indicar que l'ENS II pot tenir un paper específic en la patogenia de la disfunció contràctic en pacients amb MCDI. · Els pacients amb MCDI tenen uns nivells de nitrats-nitrits (NOx) molt superiors als nivells de normalitat del nostre laboratori, mentre que els nivells de NOx en els pacients amb cardiopatía isquèmica i en els controls eren normals. Aquest resultat reforça la primera conclusió i dóna suport el fet que l'ENS II expressada a l'excés sigui la causant de l'increment de producció de NOx · Els nivells de citoquines en sèrum augmenten de forma significativa en pacients amb insuficiència cardíaca si es compara amb els controls, i els seus valors augmenten a mesura que empitjora la seva classe funcional de la New York Heart Association (NYHA). Cal destacar que no hi ha diferències en el patró de citoquines segons l'etiologia de la Insuficiència Cardíaca (ICC). · En pacients amb MCDI, es van associar nivells patològics de Interlenquina-6 (IL-6) a una fracció d'ejecció més baixa, més incidència de classe funcional III-IV i pitjor pronòstic. · Els nivells de IL-6 elevats en sèrum poden contribuir a la lesió miocàrdica crònica (independent de l'activació del sistema renina-angiotensina) i tenir un paper important en la progressió de la malaltia. · La IL-6 en sèrum es va identificar durant el seguiment com el predictor independent més important de nous episodis de ICC, éxitus o necessitat de transplantament cardiac. És millor predictor que les neuroferomones plasmàtiques o la funció ventricular esquerra. Per tant, la IL-6 és un predictor important de mal pronòstic. · Aquest estudi també demostra que encara que els nivells de Factor de Necrosi Tumoral-α (TNF-α), receptors I i II del TNF-α, Interlenquina-1β i el Receptor soluble de la interlenquina-2 s'associen a més morbiditat durant el seguiment, aquests eren predictores menys importants de mal pronòstic que la IL-6 · Al mateix temps, els receptors solubles del TNF-α eren millors predictores d'incidents que el mateix TNF-α. · S'ha trobat una disminució de l'activitat del complex III de la cadena respiratòria mitocondrial tant en pacients amb MCDI com en pacients amb cardiopatia isquèmica en fase dilatada. El fet de trobar-ho en diferents etiologies de ICC dóna suport la hipòtesi que es tracta d'un fenomen secundari i no d'una malaltia primària de la mitocondria en la majoria de pacients amb MCDI. La hipòtesi general de l'estudi que es porta a terme en aquesta tesi és que en la Miocardiopatia Dilatada Idiopàtica (MCDI) la presència de la sintasa induible de l'òxid nítric (ENS II) a nivell del miocit pot estar condicionada per la presència de citoquines alliberades durant un procés inflamatori. L'augment d'òxid nítric (NO) secundari a l'ENS II afectaria negativament la contractilitat miocàrdica.. Si aquesta hipòtesi és certa, les citoquines deurien expressar-se i estar elevades en les fases més inicials de la malaltia. D'altra banda, el mecanisme d'actuació de l'òxid nítric, per a produir disfunció miocàrdica, podria ser la interacció entre el NO i els enzims de la cadena respiratòria mitocondrial. Conclusions: · En el miocardi dels pacients amb MCDI en classe funcional IV, l'ENS II s'expressa de manera constant. Aquest fenomen rarament es produeix en cors dilatats d'altres etiologies i mai en el miocardi sa. · Aquesta troballa sembla indicar que l'ENS II pot tenir un paper específic en la patogenia de la disfunció contràctil en pacients amb MCDI. · Els pacients amb MCDI tenen uns nivells de nitrats-nitrits (NOx) molt superiors als nivells de normalitat del nostre laboratori, mentre que els nivells de NOx en els pacients amb cardiopatia isquèmica i en els controls eren normals. Aquest resultat reforça la primera conclusió i dóna suport el fet que l'ENS II expressada a l'excés sigui la causant de l'increment de producció de NOx. · Els nivells de citoquines en sèrum augmenten de forma significativa en pacients amb insuficiència cardíaca si es compara amb els controls, i els seus valors augmenten a mesura que empitjora la seva classe funcional de la New York Heart Association (NYHA). Cal destacar que no hi ha diferències en el patró de citoquines segons l'etiologia de la Insuficiencia Cardiaca (ICC). · En pacients amb MCDI, nivells patològics de Interlenquina-6 (*IL-6) es van associar a una fracció d'ejecció més baixa, més incidència de classe funcional III-IV i pitjor pronòstic. · Els nivells de IL-6 elevats en sèrum poden contribuir a la lesió miocàrdica crònica (independent de l'activació del sistema renina-angiotensina) i tenir un paper important en la progressió de la malaltia. · La IL-6 en sèrum es va identificar durant el seguiment com el predictor independent més important de nous episodis de ICC, éxitus o necessitat de transplantament cardiac. És un millor predictor que les neuroferomones plasmàtiques o la funció ventricular esquerra. Per tant, la IL-6 és un predictor important de mal pronòstic. · Aquest estudi també demostra que encara que els nivells de Factor de Necrosi Tumoral-α (*TNF-α), receptors I i II del TNF-α, Interlenquina-1β i el Receptor soluble de la interlenquina-2 s'associen a més morbiditat durant el seguiment. Aquests eren predictores menys importants de mal pronòstic que la IL-6. · Al mateix temps, els receptors solubles del TNF-α eren millors predictors d'incidents que el mateix TNF-α.· S'ha trobat una disminució de l'activitat del complex III de la cadena respiratòria mitocondrial tant en pacients amb MCDI com en pacients amb cardiopatia isquèmica en fase dilatada. El fet de trobar-ho en diferents etiologies de ICC dóna suport la hipòtesi que es tracta d'un fenomen secundari i no d'una malaltia primària de la mitocondria en la majoria de pacients amb MCDI.