Mieloma múltiple quiescente: Historia natural y caracterización clínica y citogenética del tipo progresivo

Abstract

[cat] El mieloma quiescente (MQ) se caracteriza porque los pacientes cumplen los criterios diagnósticos de mieloma múltiple (MM) pero están asintomáticos. Sin embargo, todos los pacientes acaban progresando a un MM sintomático y requieren tratamiento, con un tiempo mediano hasta la progresion de entre 1 y 3 años. No obstante, el tiempo hasta la progresión es muy variable de unos pacientes a otros, y mientras unos progresan al cabo de unos pocos meses tras el diagnóstico otros permanecen estables durante 5 o 10 años. Por este motivo, resulta de gran interés identificar a los pacientes que van a presentar una rápida progresión y que eventualmente podrían beneficiarse de un tratamiento precoz. En este sentido, las alteraciones citogenéticas son un factor pronóstico fundamental en el MM. Las nuevas tecnologías como la hibridación genómica comparada (HGC) permiten estudiar neoplasias con un bajo índice mitótico, como el MQ, en las que la citogenética convencional obtiene un rendimiento diagnóstico muy bajo debido a la ausencia de metafases. En este contexto, los objetivos de la presente tesis fueron estudiar la historia natural del MQ con el análisis de los parámetros clínicos y de laboratorio predictivos de transformación precoz, incluyendo la influencia pronóstica de las anomalías citogenéticas estudiadas mediante HGC.En el primer trabajo que conforma esta tesis se identificó por primera vez el MQ de tipo "progresivo", caracterizado por un aumento continuado del componente M, antecedente de GMSI, mayor frecuencia del tipo IgA y rápida evolución a MM sintomático. Por el contrario, el MQ "no progresivo" o clásico se caracteriza por un componente M que permanece estable hasta el momento de la transformación, ausencia casi constante de GMSI previa y progresión más tardía a MM sintomático. El patrón de progresión del MQ consiste en anemia y/u osteólisis en ausencia de insuficiencia renal, hipercalcemia o plasmocitomas extramedulares. Por otra parte, la respuesta al tratamiento del MQ tras la progresión es escasa, en particular en el tipo "no progresivo".En el segundo trabajo se estudiaron las alteraciones citogenéticas de ambas variantes de MQ mediante HGC. El MQ "progresivo" presenta alteraciones citogenéticas similares a las descritas en el MM sintomático diagnosticado de novo, que incluyen pérdidas cromosómicas (incluyendo la deleción del cromosoma 13) y ganancias de 1q. Por el contrario, el MQ "no progresivo" se caracteriza por presentar múltiples ganancias cromosómicas (a excepción de 1q) mientras que las pérdidas cromosómicas son infrecuentes.Los diferentes hallazgos citogenéticos sugieren que ambos tipos de MQ tienen un mecanismo patogenético diferente, el cual se correlaciona con un comportamiento clínico diferenciado.

[eng] "SMOLDERING MULTIPLE MYELOMA: NATURAL HISTORY AND CLINICAL AND CYTOGENETIC DESCRIPTION OF AN EVOLVING TYPE".Patients with smoldering multiple myeloma (SMM) meet the diagnostic criteria of multiple myeloma (MM) but are asymptomatic. However, with a median follow-up of 1 to 3 years all patients develop symptomatic MM and require treatment. Nevertheless, whereas some patients progress few months later after the diagnoses other patients remain stable for a long period of time. In this regard, to identify those patients who are likely to progress and who could benefit from an early therapy will be of a high interest. It is well known that cytogenetic abnormalities are one of the most important prognostic factors in MM. Conventional cytogenetics in monoclonal gammopathies are hampered by the low proliferative index of plasma cells. Comparative genomic hibridization (CGH) allows the detection of genetic abnormalities irrespective of the presence of metaphases.The aims of the present study were to analyse the clinical and laboratory features associated with a shorter time to progression, including the prognostic impact of the cytogenetic abnormalities detected by CGH.In the first paper of this work, two variants of SMM have been recognised: 1) an evolving type, characterised by a progressive increase in the M-protein size, a previously recognized monoclonal gammopathy of undetermined significance, a significant higher proportion of IgA type and short time to progression and 2) a non-evolving type, with a long-lasting, stable M-protein and long time to progression.In the second paper, the cytogenetic abnormalities of the two variants of SMM were studied by CGH. Evolving SMM showed cytogenetic changes consisting with those found in the novo symptomatic MM (1q gains chromosome 13 deletions) while the non-evolving variant showed no 1q gains and deletions were uncommon.The different cytogenetic pattern observed in the two subtypes suggest that the evolving and non-evolving variants may have not only a different natural history but also a different pathogenetic mechanisms.