Investigación de nuevas estrategias terapeúticas para la inflamación y la fibrosis hepática.

Abstract

[spa] La fibrosis hepática es el exceso de tejido conectivo fibroso en el hígado consecuencia de la inflamación crónica de éste. En estados muy avanzados (cirrosis) puede llevar consigo descompensaciones que pueden causar la muerte del paciente. La atorvastatina es un fármaco utilizado para inhibir la síntesis de colesterol. Además, tiene otros efectos (anti-inflamatorio, antioxidante). La ghrelina es una hormona implicada en el control del apetito. Además, tiene otros efectos (vasodilatador, anti-inflamatorio). El objetivo de esta tesis es investigar si la atorvastatina y la ghrelina tienen un efecto hepatoprotector y/o antifibrogénico con el fin de abrir nuevas estrategias terapéuticas en este campo.Para ello se han realizado experimentos in vitro sobre células estrelladas hepáticas así como in vivo en varios modelos animales de inflamación y fibrosis hepática. Además, en el estudio de la ghrelina se han analizado muestras de pacientes con diferentes hepatopatías (sangre, biopsia hepática).Los principales resultados obtenidos son los siguientes: La atorvastatina fue capaz de disminuir la inflamación hepática inducida por angiotensina II y tetracloruro de carbono en ratas. Redujo la respuesta a angiotensina II de las células estrelladas hepáticas (proliferación, secreción de interleuquina 8 y TGF-beta y expresión génica). El tratamiento con ghrelina disminuyó parámetros de daño hepático inducidos por tetracloruro de carbono (inflamación, estrés oxidativo, muerte celular). Además disminuyó la fibrosis hepática en el modelo de ligadura de conducto biliar. Los ratones deficientes en ghrelina fueron más susceptibles a desarrollar fibrosis hepática que los ratones salvajes. Algunos de estos resultados fueron reproducidos en células estrelladas hepáticas en cultivo. Los niveles séricos de ghrelina se encontraron disminuidos en pacientes con hepatopatías. La expresión hepática de ghrelina correlacionó con la de otros genes pro-fibrogénicos. Dos polimrofismos del gen de la ghrelina se correlacionaron con una mayor progresión de la fibrosis en pacientes con hepatitis crónica por virus C.Estos resultados, en conjunto, indican que la atorvastatina podría ser beneficiosa en el tratamiento de la inflamación hepática y la ghrelina podría ser beneficiosa en el tratamiento de la inflamación y la fibrosis hepática.