Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/42926
Title: Estudis sobre la síntesi d'oligòmers d'N-alquilglicines. Noves aportacions a la química combinatòria
Author: Messeguer Escriche, Joaquim
Director: Messeguer i Peypoch, Àngel
Keywords: Regeneració neuronal
Pèptids
Elaboració farmacèutica
Química combinatòria
Semaforines
Issue Date: 17-Jul-2007
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La recerca en el camp del desenvolupament de fàrmacs peptídics i peptidomimètics ha experimentat una evolució important durant els darrers anys. Els fàrmacs peptídics sovint presenten baixa disponibilitat oral, una vida mitjana curta, accions múltiples i àmplies fluctuacions en el seu comportament farmacocinètic. D'aquí la necessitat de desenvolupar pèptids modificats o peptidomimètics amb propietats que millorin aquests inconvenients. Una de les idees més interessants en aquest camp va ser el trasllat de la cadena lateral de l'àtom de carboni de l'aminoàcid a l'àtom de nitrogen de l'enllaç amida, tot conduint a oligòmers de glicines N substituïdes, compostos que van ser anomenats peptoides. Aquestes estructures presenten clars avantatges davant dels pèptids, com ara una estabilitat metabòlica més elevada que els fa resistents a la degradació per proteases. A més, es poden sintetitzar amb una gran variabilitat de grups funcionals, són més flexibles degut a l'absència de ponts d'hidrogen augmentant l'espai conformacional capaç d'interaccionar amb diferents dianes terapèutiques, i presenten un esquelet estructural molt apropiat per aplicar-hi estratègies combinatòries. L'absència de regeneració neuronal en el sistema nerviós central adult és un greu problema sanitari i social. Estudis recents indiquen que el bloqueig d'inhibidors endògens del recreixement axonal pot constituir una nova via per estimular la regeneració neuronal. En aquest sentit, el descobriment de la família de les semaforines (i els seus receptors: les neuropilines), els inhibidors més potents del creixement axonal, ofereix un ampli ventall de noves possibilitats experimentals i terapèutiques en regeneració neuronal. Les semaforines (SEMA) són una gran família de proteïnes secretades o associades a la membrana que actuen com a quimiorepel·lents o inhibidors dels axons, tot afectant la seva direcció de creixement, la seva fascicul·lació i ramificació així com la formació de la sinapsi. Fruit de la col·laboració amb altres grups d'investigació es va identificar, mitjançant el cribratge d'una quimioteca de peptoides, el peptoide SICHI com a inhibidor de la quimiorepulsió induïda per semaforines. La síntesi posterior d'aquest compost ens va conduir a la detecció de la formació de subproductes cíclics que impedien l'obtenció del peptoide desitjat amb rendiments de reacció acceptables. Per aquest motiu, es va plantejar la síntesi de SICHI mitjançant la combinació de monòmers d'N-alquilglicines. L'aplicació d'aquesta estratègia va obligar a desenvolupar una metodologia de síntesi dels mencionats monòmers. Es van desenvolupar un total de tres rutes sintètiques, utilitzant en cadascuna d'elles un grup protector diferent. Una vegada optimitzades, es va fer la síntesi de SICHI mitjançant l'acoblament d'aquests monòmers. El rendiment global de la síntesi va ser satisfactori, la qual cosa va permetre completar els estudis de funcionalitat d'aquest peptoide. En la segona part de la tesi, es va decidir sintetitzar una nova quimioteca optimitzada de 625 pentàmers d'N-alquilglicines i 20 mescles controlades, en fase sòlida i en format de rastreig posicional. La síntesi dels peptoides es va fer seguint l'estratègia del submonòmer, mitjançant cicles successius constituïts per una etapa d'acilació amb àcid bromoacètic i una etapa de desplaçament del bromoderivat corresponent per una amina primària. La innovació d'aquesta quimioteca radica en la utilització de la radiació de microones per accelerar les etapes de reacció. Per a les posicions de diversitat química es van escollir un total de 10 amines primàries, tenint en compte diferents criteris com hidrofobicitat, presència de grups aromàtics, possibilitat de formar ponts d'hidrogen, etc. D'acord amb el format del rastreig posicional, es va realitzar un estudi de reactivitat de les amines primàries utilitzades en les etapes d'introducció de diversitat per tal d'assegurar reactivitats similars entre elles. La quimioteca ha estat assajada fins al moment contra diverses dianes terapèutiques d'interés, amb resultats satisfactoris en l'àrea de la diabetis i el càncer.
[eng] Peptoids are oligomers of N-substituted glycines residues that have been developed as peptidomimetics but with improved stability and better pharmacological properties. For these reasons, peptoids have also been subjected of application of combinatorial approaches to identify bioactive molecules. In this context, the screening of a peptoid library identified a peptoid called SICHI as a potent inhibitor of semaphorin induced chemorepulsion activity. Subseqüent synthesis of this peptoid drove to detection of cyclic byproducts avoiding peptoid obtention in acceptable yield. For that reason, we proposed SICHI's synthesis through the combination of N-alkylglycine monomers. The application of this strategy forced us to develope a methodology of monomers synthesis. We developed three synthetic routes, using a different protecting group on each one. Once all of them were optimized, we synthesized SICHI by coupling those monomers. The yield was satisfactory, allowing us to complete functionality studies of this peptoid. In the second part of the thesis, we decided to synthesize a new optimized library of pentamers containing 625 compounds in 20 controlled mixtures, constructed on solid-phase by using the positional scanning format following the submonomer strategy. An important innovation was introduced by the application of microwave irradiation to accelerate the reaction steps. We selected 10 primary amines for diversity positions considering hydrofobic properties, presence of aromatic goups, possibility of hydrogen bridge formation, etc. As positional scanning requires, we developed a reactivity study of the primary amines used to insure similar reactivity between them. The library has been tested against different therapeutic targets, obtaining satisfactory results in the fields of diabetes and cancer.
URI: http://hdl.handle.net/2445/42926
ISBN: 9788469087114
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Departament - Química Orgànica

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
JME_TESI.pdf4.69 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.