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Title: Nuevos marcadores pronósticos derivados de las signaturas del microambiente tumoral en linfoma difuso de células grandes
Author: Cardesa Salzmann, Teresa
Director: Campo, Elías
Colomo Saperas, Lluís
Keywords: Limfomes
Lymphomas
Issue Date: 21-Jan-2014
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] La presente tesis incluye dos trabajos: PRIMER TRABAJO High microvessel density determines a poor outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus chemotherapy Cardesa-Salzmann et al. Haematologica. 2011; 96(7):996-1001. RESUMEN: Introducción: El linfoma difuso de células grandes (LDCG) es una enfermedad heterogénea a nivel clínico y a nivel molecular. Estudios de expresión génica han demostrado que el microambiente tumoral afecta la supervivencia y que la “signatura” relacionada con angiogénesis es desfavorable. La contribución histopatológica de la densidad microvascular a la supervivencia de los pacientes con LDCG tratados con inmunoquimioterapia es desconocida. El propósito de este estudio fue evaluar el impacto pronóstico de la densidad microvascular tisular en dos series independientes de LDCG tratados con inmunoquimioterapia. Material y métodos: 147 pacientes del proyecto internacional Leukemia Lymphoma Molecular Profiling Project ((LLMPP) (cohorte de “entrenamiento”) y 118 pacientes del grupo catalán de estudio de linfomas (GELCAB) (cohorte de validación) fueron incluídos en el estudio. Las tinciones inmunohistoquímicas para la microvasculatura tisular fueron realizadas con CD31 y cuantificadas con un sistema de análisis de imagen computarizado. El score estromal previamente definido en 110 pacientes del LLMP mediante estudios de expresión génica fue utilizado para analizar correlaciones con los datos obtenidos de microvasculatura tisular. Resultados: La densidad microvascular correlaciona significativamente con el score estromal. (r=0.3209; P<0.001). Los pacientes con una alta densidad microvascular demuestran una supervivencia global significativamente inferior tanto en la “cohorte de entrenamiento” (4-year OS 54% vs. 78%; P=0.004) como en la “cohorte de validación” (57% vs. 81%; P=0.006). En el análisis multivariante en ambos grupos la densidad microvascular fue un factor pronóstico desfavorable independiente del IPI [cohorte de entrenamiento: IPI (riesgo relativo 2.7; p=0.003); densidad microvascular (riesgo relativo 1.96; P=0.002); cohorte de validación: IPI (riesgo relativo 4.74; p<0.001); densidad microvascular (riesgo relativo 2.4; p=0.016)]. Conclusiones: Estos hallazgos realzan el impacto de la angiogénesis en la supervivencia de los pacientes con LDCG así como el interés de evaluar tratamientos antiangiogénicos en ensayos clínicos. SEGUNDO TRABAJO A new biologic prognostic model based on immunohistochemistry predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2012; 120(11):2290-6. Perry AM, Cardesa-Salzmann et al RESUMEN Los factores biológicos que predicen supervivencia en pacientes con LDCG como célula de origen y “signaturas” estromales fueron descubiertos por estudios de expresión génica. El objetivo del estudio fue intentar simular estos hallazgos y crear un nuevo modelo pronóstico biológico basado en inmunohistoquímica. 199 pacientes con LDCG de novo tratados con R-CHOP u otras combinaciones de inmunoquimioterapia (125 en una cohorte de entrenamiento, 74 en una cohorte de validación) fueron incluídos en el estudio. A partir de tejido parafinado se construyeron arrays de tejidos y a cada factor pronóstico adverso se le concedió un punto (subtipo no-GCB, SPARC <5%, densidad microvascular elevada). Este modelo usando los tres marcadores biológicos demostró ser altamente predictivo de supervivencia global y de supervivencia libre de enfermedad tanto en la cohorte de entrenamiento como en la cohorte de validación tras ajustar para el IPI. Este nuevo modelo identifica a dos grupos de pacientes, uno con una puntuación biológica baja (0-1) y un pronóstico favorable y otro con una puntuación biológica elevada (2-3) y pronóstico desfavorable. Este modelo pronóstico biológico puede usarse conjuntamente con el IPI para estratificar a pacientes para tratamientos ajustados a su riesgo biológico.
[eng] this doctoral dissertation contains two studies: A) High microvessel density determines a poor outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus chemotherapy Cardesa-Salzmann et al. Haematologica. 2011; 96(7):996-1001. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a clinically and molecularly heterogeneous disease. Gene expression profiling studies have shown that the tumor microenvironment affects survival and that the angiogenesis-related signature is prognostically unfavorable. The contribution of histopathological microvessel density (MVD) to survival in DLBCL remains unknown. The purpose was to assess the prognostic impact of histopathological MVD in two independent series of patients with DLBCL treated with immunochemotherapy. 147 patients from the LLMPP (training series) and 118 patients from the GELCAB (validation cohort) were included in the study. Microvessels were immunostained with CD31 and quantified with a computerized image analysis system. The stromal scores defined in 110 LLMPP cases were used to analyze correlations with MVD. MVD significantly correlated with the stromal score. Patients with high MVD showed significantly poorer overall survival (OS) than those with low MVD both in both cohorts. In multivariate analysis, in both groups high MVD was a statistically significant unfavorable prognostic factor independent of international prognostic index (IPI).These findings highlight the impact of angiogenesis in the outcome of patients with DLBCL and the interest of evaluating antiangiogenic drugs in clinical trials. b) A new biologic prognostic model based on immunohistochemistry predicts survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Perry AM, Cardesa-Salzmann et al. Blood 2012; 120(11):2290-6. Biologic factors that predict the survival in DLBCL, such as cell of origin and stromal signatures, have been discovered by gene expression profiling. We attempted to simulate these findings and create a new biologic prognostic model based on immunohistochemistry. We studied 199 patients (125 in the training set, 74 in the validation set) with de novo DLBCL treated with rituximab and chemotherapy. 1 point was awarded for each adverse prognostic factor: nongerminal center B cell-like, SPARC < 5%, and MVD quartile 4. The model was highly predictive of OS and EFS in multivariate analysis in both cohorts. This new biologic prognostic model could be used with the IPI to stratify patients for risk-adapted therapies.
URI: http://hdl.handle.net/2445/53736
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