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Title: Estudi pilot pel tractament de la malaltia per Citomegalovirus amb valganciclovir en receptors d’un trasplantament d’òrgan sòlid. Avaluació de l’eficàcia i estudi farmacocinètic
Author: Caldés Escuder, Ana M.
Director: Colom Codina, Helena
Grinyo Boira, Josep M.
Keywords: Malalties infeccioses
Assaigs clínics de medicaments
Communicable diseases
Drug testing
Issue Date: 19-Dec-2013
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] El citomegalovirus humano (hCMV) es un herpes virus responsable de la mayoría de las infecciones virales oportunistas tras el trasplante de órgano sólido (TOS), con importantes efectos directos e indirectos que tienen consecuencias a largo plazo sobre la supervivencia del paciente y del injerto. El ganciclovir (GCV) IV ha sido la terapia de elección para el tratamiento de la infección y enfermedad por hCMV. Sin embargo, requiere administración endovenosa comportando hospitalización, necesidad de acceso vascular, elevados costes y complicaciones tipo infecciones y trombosis. El valganciclovir (VGC), un profármaco de ganciclovir desarrollado más recientemente, con una biodisponibilidad del 60% y buenos resultados preliminares para la profilaxis del hCMV podría ser una alternativa eficaz. Los objetivos del presente proyecto de tesis han sido, i) evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento secuencial basado en una inducción corta con GCV IV 5 mg/kg/12h (5 días), seguida de VGC oral 900 mg/12h(16 días); ii) evaluar la exposición al fármaco en ambas ocasiones (IV y oral); ii) desarrollar un modelo farmacocinético poblacional con NONMEM VI. En el estudio se incluyeron 21 pacientes receptores de un TOS (renal, hepático y cardíaco) con infección/ enfermedad por hCMV. Se realizaron determinaciones virológicas los días basal, 5, 15, 21, 30, 60, 90 y 180. Se obtuvieron muestras de sangre a distintos tiempos los días 5 y 15 del tratamiento y se cuantificaron las concentraciones séricas de GCV. Resultados: Todos los pacientes respondieron al tratamiento, con mejoría clínica y erradicación o disminución de la carga viral de hCMV al final del tratamiento. Concretamente, 14 de 21 pacientes (66,7%) presentaron erradicación viral, mientras que 7 de 21 (33.3%) disminuyeron pero persistieron con viremia. La carga viral basal presentó diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con erradicación viral el día 21 (33.250 CMV DNA copias (rango 3940-227000)) frente a los que no erradicaron (200.000 CMV DNA copias (rango 31.800-517.000)), (p = 0.025). Durante el seguimiento post-tratamiento, 3 de 21 pacientes presentaron recurrencia clínica de la infección por CMV, con un total de 4 episodios. Todos los efectos adversos observados pudieron manejarse sin discontinuar el tratamiento excepto en un paciente que presentó pancitopenia requiriendo discontinuación. La exposición a ganciclovir, estimada mediante el área bajo la curva de concentraciones séricas (AUC), obtenida tras la administración de valganciclovir fue 1,24 veces (intervalo de confianza 90% 1.03-1.41) superior a la obtenida tras ganciclovir IV, pero sin ser la diferencia estadísticamente significativa (p = 0.054). Tampoco se observó acumulación de ganciclovir, siendo los índices de acumulación calculados para cada régimen de dosificación inferiores a 2, sugiriendo que el valganciclovir oral podría substituir al ganciclovir IV desde el inicio del tratamiento. El comportamiento farmacocinético del ganciclovir fue descrito por un modelo abierto de dos compartimentos con cinética de absorción y eliminación de orden uno y tiempo de latencia. La función renal determinada por el aclaramiento de creatinina (CLcr), estimado mediante Cocrkroft-Gault, fue la covariable más influyente en el aclaramiento del fármaco (CL). Los parámetros farmacocinéticos finales fueron: CL= 7,49 (CLCR/57) L / h (57: valor medio de CLcr de la población); volúmenes de distribución central y periférico, V2 = 31,9 L y V3 = 32,0 L, el aclaramiento intercompartimental CLD1 = 10,2 L / h, constante de velocidad de absorción de primer orden ka = 0.895 h-1; biodisponibilidad F = 0,825 y tiempo de latencia LT = 0.382 h. La validación interna del modelo demostró su capacidad predictiva. El modelo desarrollado permitió evaluar la adecuación de las dosis recomendadas por el fabricante ajustadas a CLcr para evitar sobre o infraexposición de ganciclovir, asumiendo que la viremia puede ser suprimida durante la profilaxis con una exposición de 40-50 (μg/ml)•h.
[eng] Human Cytomegalovirus (hCMV) is a herpesvirus, very common opportunistic pathogen after solid organ transplantation (SOT). Early treatment is required to avoid serious direct and indirect effects that can affect long term patient and graft survival. Ganciclovir (GCV) given orally or intravenously (IV) has been the first line agent for prevention and treatment of human Cytomegalovirus (hCMV) infection and disease in solid organ transplantation (SOT). The introduction of oral valganciclovir(VGC), with higher bioavailability than oral ganciclovir, has demonstrated to be a suitable approach in hCMV profilaxis therapy towards outpatient oral therapy. The aims of the present study were, i) to evaluate efficacy and safety of a short sequential treatment based on GCV IV (5 mg/kg twice daily) for 5 days followed by VGC oral (900 mg twice daily) for 16 days; ii) to evaluate the exposures achieved after both occasions; iii) to develop a population pharmacokinetic model with NONMEM VI. Twenty-one SOT patients with Cytomegalovirus infection/disease were included and followed until day 180. Pharmacodynamic assessments showed viral load eradication in 66.7% of patients, on day 21 (end of treatment), mainly in patients not at risk for primary CMV exposure. Mean exposure value to ganciclovir after oral valganciclovir was 1.24 times (90% confidence interval 1.03-1.41) that found after intravenous ganciclovir, so confirms that oral valganciclovir is an useful alternative to intravenous ganciclovir, with the benefit of increased convenience to the patient. A two-open compartment model best described the PK of GCV. The final pharmacokinetic parameters were: ganciclovir clearance CL = 7.49 (CLCR/57) L/h (57: mean population value of CLCR); central and peripheral distribution volumes, V2 = 31.9 L and V3 = 32.0 L; intercompartmental clearance CLD1 = 10.2 L/h; first-order absorption rate constant ka = 0.895 h-1; bioavailability F = 0.825 and lag time LT = 0.382 h. The renal function given by creatinine clearance (CLCR) was the most influential covariate in CL. After internal validation, the model was used to evaluate the adequacy of the manufacturer’s recommended CLCR adjusted doses to prevent under- or over-exposure, assuming that viraemia eradication can be suppressed during prophylaxis with exposures of 40–50 (μg/mL)•h (Whiltshire and col ,2005).
URI: http://hdl.handle.net/2445/53764
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