Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/54976
Title: Mecanismes involucrats en la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi: Paper dels prostanoids vasoconstrictors i biodisponibilitat d'òxid nítric
Author: Rosado Mateo, Eugenio
Director: García Pagán, Juan Carlos
Bosch i Genover, Jaume
Keywords: Hipertensió portal
Cirrosi hepàtica
Malalties del fetge
Endoteli
Òxid nítric
Portal hypertension
Hepatic cirrhosis
Liver diseases
Endothelium
Nitric oxide
Issue Date: 7-Jan-2013
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [cat] La hipertensió portal és la principal complicació de la cirrosi hepàtica i es caracteritza per un increment patològic de la pressió del sistema venós portal. El factor primari i necessari en el desenvolupament de la hipertensió portal és l’increment de la resistència vascular intrahepàtica del fetge cirròtic. Aquest increment en la resistència intrahepàtica és causat per una distorsió estructural del parènquima hepàtic i per un component dinàmic derivat d’una exagerada producció i resposta a vasoconstrictors intrahepàtics, a més d’una disminució en la biodisponibilitat de vasodilatadors així como una hiporresposta a aquests mateixos. Els treballs d’investigació de la present tesi doctoral amplien i consoliden el coneixement dels mecanismes moleculars responsables de la regulació del to vascular hepàtic en la cirrosi demostrant l’existència d’interaccions enzimàtiques entre la via de la ciclooxigenasa (COX), productora de prostanoids vasoconstrictors, i la via de l’òxid nítric sintasa endotelial (eNOS). A més, la tesi doctoral avalua l’utilització de noves teràpies utilitzant bloquejants de vasoconstrictors derivats de la COX, com el tromboxà (TXA2) i un antioxidant, com l’enzim manganès-superòxid dismutasa (MnSOD) amb l’objectiu de millorar l’elevada resistència intrahepàtica del fetge cirròtic. Els resultats obtinguts mostren que: 1.- Existeix una interrelació entre els sistemes enzimàtics COX i eNOS en cèl•lules endotelials sinusoidals (CES) de fetges de rates sanes i cirròtiques. L’activació de la via enzimàtica de la COX produeix una disminució en la biodisponibilitat d’òxid nítric (ON) i la seva inhibició recupera els nivells del vasodilatador. La incubació de CES procedents de rates controls i cirròtiques amb un donador d’ON atenua la producció de prostanoids derivats de la COX. 2.- El bloqueig crònic del receptor del prostanoid vasoconstrictor TXA2 disminueix la pressió portal en rates cirròtiques reduint la resistència vascular intrahepàtica. 3.- El tractament amb la isoforma recombinant de l’enzim antioxidant MnSOD és capaç de reduir la pressió portal en rates cirròtiques reduint el nivell de fibrosi hepàtica i corregint la disfunció endotelial pròpia dels fetges cirròtics. En conclusió, els estudis realitzats en la present tesi doctoral mostren que existeix una interrelació entre el sistema enzimàtic de la COX i el vasodilatador ON en CES de fetges cirròtics. A més, el tractament in vivo bloquejant el vasoconstrictor TXA2 i la utilització d’antioxidants seria beneficiós pel tractament de la hipertensió portal.
[eng] Portal hypertension is a leading cause of mortality in patients with cirrhosis of the liver. Increased resistance to portal blood flow is the primary factor in the pathophysiology of portal hypertension, the main complication of patients with cirrhosis. This increase in resistance is not only due to the structural changes in the architecture of the cirrhotic liver but also to functional alterations that promote an increase in hepatic vascular tone. The increased vascular tone has been attributed, among other causes, to a relative deficit and an impaired response to vasodilators such as nitric oxide (NO) together with an exaggerated synthesis and response to vasoconstrictors, such as the cyclooxygenase (COX)-derived prostanoid thromboxane (TXA2). This doctoral thesis consolidates the knowledge of molecular mechanisms responsible of the hepatic vascular tone regulation in cirrhosis demonstrating the reciprocal modulation between COX and endothelial nitric oxide synthase (eNOS). Moreover, this doctoral thesis evaluates the use of new therapies using a TXA2 receptor blocker and the antioxidant enzyme manganese-superoxide dismutase (MnSOD). The results demonstrate that: 1) NO and COX systems are closely interrelated in sinusoidal endothelial cells from control and cirrhotic rat livers. Our results confirm that in cirrhotic sinusoidal endothelial cells, COX inhibition increases NO bioavailability, and that NO supplementation not only ameliorates the decreased NO bioavailability but also reduces the exaggerated production of TXA2. 2) Chronic in vivo TXA2 receptor blockade decreases portal pressure in cirrhosis. This effect is due to a decrease in hepatic vascular resistance. 3) Cirrhotic rats treated with the novel isoform of recombinant human manganese superoxide dismutase (rMnSOD) reduces portal pressure associated with a significant reduction in liver fibrosis, as well as improving endothelial dysfunction. To sum up, studies performed in the present doctoral thesis demonstrate reciprocal interactions between COX enzymatic pathway and the vasodilator NO in sinusoidal endothelial cells form cirrhotic rat livers. Moreover, therapeutic in vivo treatments blocking TXA2 receptor and the use of antioxidants may have beneficial effects ameliorating portal hypertension.
URI: http://hdl.handle.net/2445/54976
Appears in Collections:Tesis Doctorals - Facultat - Medicina

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
ERM_TESI.pdf16.32 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.