Nuevas drogas psicoestimulantes. Estudio farmacológico y neurotoxicológico de la metilona

Abstract

[spa] La metilona (3,4-metilendioximetcatinona), también conocida como M1, MDMC, bk-MDMA o “Ease” es un psicoestimulante y entactógeno de la familia de las catinonas, también incluida dentro del grupo de las fenetilaminas o de las β-ceto anfetaminas. Cabe destacar que la metilona posee una gran similitud estructural con la MDMA o “éxtasis” (Figura 20), de la cual sólo difiere por la presencia de un grupo cetona en la posición β del anillo de fenetilamina. La mayoría de estas catinonas poseen una similitud estructural con otros derivados anfetamínicos, como la MDMA o la metanfetamina por lo que sus efectos psicoestimulantes y empatógenicos podrían ser similares a los producidos por éstos (Schifano et al., 2011). Concretamente, la metilona, objeto de la presente Tesis Doctoral, es una sustancia relativamente nueva, y por ello, la información disponible es muy limitada. El rápido aumento del consumo/abuso de esta sustancia, juntamente con los serios efectos sobre la salud, exige un mejor conocimiento tanto de su perfil farmacocinético como farmacodinámico. No podemos subestimar tampoco el potencial de la metilona para producir efectos a largo plazo de índole neurotóxica. En nuestro modelo in vitro, utilizando sinaptosomas de rata, tanto la butilona como la mefedrona y la metilona produjeron una reducción concentración-dependiente de la captación de [3H]5-HT, [3H]DA y [3H]NA, además tanto el componente de membrana como el componente vesicular están involucrados en el efecto inhibitorio final de estas catinonas. Cuando a los animales se les administró, 30 minutos antes de la catinona, ketanserina (antagonista 5- HT2A) o haloperidol (antagonista no-selectivo dopaminérgico), se inhibió el aumento de la actividad locomotora inducido por las catinonas, sugiriendo la implicación tanto del sistema serotoninérgico como del dopaminérgico. La afinidad de estos compuestos por los receptores 5-HT2A respalda tal hipótesis. Sin embargo, su relativa baja afinidad por los receptores D2 nos permite descartar un efecto directo sobre este tipo de receptores, lo cual nos lleva a creer que este tipo de sustancias al producir un aumento de la concentración de DA extracelular, será ésta la que finalmente interactúe con este tipo de receptores. El tiempo de semivida de la metilona tras la administración oral fue significativamente más elevado que tras la administración intravenosa, lo que nos lleva a pensar que su farmacocinética se ajusta a un modelo flipflop. La ruta metabólica propuesta consta de, en primer lugar, una reacción de desmetilación, dando lugar a la correspondiente amina primaria, la metilendioxicatinona (MDC), estructuralmente relacionada con uno de los metabolitos activos de la MDMA, la MDA. Además creemos que la metilona puede ser sustrato de una hidroxilación alifática, dando lugar a la 3’-hidroxi-metilendioximetcatinona (3’-OH-MDMC). También se identificaron dos metabolitos hidroxilados, la 4-hidroxi-3- metoximetcatinona (4-OH-3-MeO-MC) y la 3-hidroxi-4- metoximetcatinona (3-OH-4-MeO-MC). Los cambios neuroquímicos inducidos por metilona son más aparentes cuando ésta es administrada 4 veces al día cada 3 horas, mostrando una disminución de los marcadores de los terminales neuronales serotoninérgicos en corteza frontal e hipocampo, juntamente con una activación astroglial en la región del giro dentado y la CA1 del hipocampo una semana después del tratamiento. A diferencia de la neurotoxicidad especie-dependiente de la MDMA, la metilona induce alteraciones en el cerebro de rata que no difieren cualitativamente de las observadas en ratón utilizando un régimen de administración similar. La metilona produce, en ratón, efectos depresivos tras un régimen de administración neurotóxico. Tras un tratamiento similar en rata, la metilona provoca una disfunción en la memoria referencial.

[eng] A decrease in the illegal availability of chemical compounds used for the synthesis of methamphetamine and 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) or Ecstasy, coupled with a more than 50% decrease in the purity of ecstasy or cocaine (Measham et al., 2010; Winstock et al., 2011), has resulted in the appearance on the black market of a new generation of designer drugs known as ‘cathinones’ or ‘beta-keto amphetamines’ (the latter name deriving from the characteristic presence of a ketone in the side chain). These derivatives include a wide range of substances such as butylone, ethylone, methylone and mephedrone (4-methylmethcathinone). Butylone, mephedrone and methylone caused hyperlocomotion, which was prevented with ketanserin or haloperidol. Methylone was the most potent compound inhibiting both [3H]5-HT and [3H]dopamine uptake. Mephedrone was found to be the cathinone derivative with highest affinity for vesicular monoamine transporter-2 causing the inhibition of dopamine uptake. The affinity of cathinones for 5-HT2A receptors was similar to that of MDMA. Oral administration of methylone induced a dose-dependent increase in locomotor activity in rats. The plasma concentrations after i.v. administration were described by a two-compartment model. For oral administration, peak methylone concentrations were achieved between 0.5 and 1 h and fitted to a flip-flop model. Absolute bioavailability was about 80%. We have identified four Phase I metabolites after oral administration. The major metabolic routes are N-demethylation, aliphatic hydroxylation and O-methylation of a demethylenate intermediate. Repeated methylone administration induced hyperthermia and a significant loss in rodent body weight. Methylone induced transient dopaminergic (frontal cortex) and serotoninergic (hippocampus) impairment in mice. We found evidence of astrogliosis in the CA1 and the dentate gyrus of the hippocampus. The animals also showed an increase in immobility time in the forced swim test, pointing to a depressive-like behavior. We also determined a serotonergic impairment in methylone-treated rats, especially in the frontal cortex, where it was accompanied by astrogliosis. Some serotonergic alterations were also present in the hippocampus and striatum. No significant neurotoxic effect on the dopaminergic system was identified. Methylone-treated rats only displayed impairments in the probe trial of the Morris water maze, which concerns reference memory, while the spatial learning process seemed to be preserved.