Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/2445/99649
Title: Síntesis de una biblioteca de Ψ-stylostatinas con potencial actividad antimicrobiana
Author: López Martínez, Carlos
Director: Diez Pascual, Anna
Issue Date: 1-Feb-2016
Publisher: Universitat de Barcelona
Abstract: [spa] Utilizando el cicloheptapéptido stylostatin 1 (cNSLAIPF) como nuestro modelo [1], diseñamos y preparamos una biblioteca de ciclopéptidos con un uso potencial como antibióticos que atacasen directamente la membrana celular procariota siguiendo un mecanismo similar al propuesto por Ganz [2]. Para ello se sintetizaron péptidos con aminoácidos naturales y otros que incluyesen nuestras lactamas de síntesis de conformación restringida, introduciendo cambios en la hidrofobicidad/amfipaticidad, el número de cargas positivas o el tamaño del péptido. En primer lugar se realizó la síntesis de nuestras 3-aminolactamas de conformación restringida. A continuación se abordó la síntesis en fase sólida de nuestra biblioteca de Ψ-stylostatinas siguiendo una metodología de tipo Fmoc/tBu y utilizando para ello una resina de tipo cloruro de 2-clorotritilo. De los 36 péptidos planificados se sintetizaron 11 que incluyen nuestras lactamas y otros 19 formados por aminoácidos naturales, con rendimientos moderados (10-30 %) y purezas superiores al 90 %. Varios de los péptidos que incluyen nuestros “scaffolds” lactámicos se degradaron al intentar desbencilarlos en su posición C-5. Una vez obtenidos los péptidos de nuestra biblioteca se realizaron estudios de dicroísmo circular con los que se observó la posible agregación de varios de nuestros compuestos. Los cálculos de modelización molecular mostraron que diferentes Ψ-stylostatinas presentaban diferentes grados de flexibilidad. En último lugar se realizó la evaluación de nuestras Ψ-stylostatinas como antibióticos y antitumorales. En ninguno de los dos casos se encontró actividad. [1] Forns, P.; Piró, J.; Rubiralta, M.; Cuevas, C.; Diez, A.; J. Med. Chem., 2003, 46, 5825-5833. [2] Ganz, T. Nature, 2001, 412, 392-393.
[eng] Using cycloheptapeptide stylostatin 1 (cNSLAIPF) as a model [1], in this PhD a library of Ψ-stylostatins has been prepared. These Ψ-stylostatins have the potential to act as antibiotics directly on the prokaryote cell membrane and thus circumvent mechanisms of bacterial resistance [2]. For this purpose some peptides were synthesized with natural amino acids only, while others were synthesized including our 3-aminolactams as dipeptide constrained surrogates. In both cases we introduced changes in the hydrophobicity/amphipathicity, in the number of positive charges, or in the size of the peptide. First we prepared our chosen 3-aminolactams as dipeptide constrained surrogates. The library of Ψ-stylostatins were prepared by Fmoc/tBu chemistry and using a chlorotrityl resin. We synthesized 11 lactam peptides, and 19 peptides with only natural amino acids, out of the 36 we originally planned. We reached moderate chemical yields (10%-30%) and purities higher than 90%. Molecular modeling calculations show that the different Ψ-stylostatins have different degrees of flexibility. In circular dichroism experiments we observed evidences of self-association in some of our peptides. Finally we evaluated our Ψ-stylostatins as antibiotics and anti-tumor agents. In neither cases activity was found. [1] Forns, P.; Piró, J.; Rubiralta, M.; Cuevas, C.; Diez, A.; J. Med. Chem., 2003, 46, 5825-5833. [2] Ganz, T. Nature, 2001, 412, 392-393.
URI: http://hdl.handle.net/2445/99649
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