Hidrogels i materials porosos d’àcid hialurònic entrecreuat com a sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs

Abstract

L’objectiu del present treball ha consistit en l’obtenció i caracterització d’hidrogels i materials porosos d’àcid hialurònic (HA) entrecreuat amb butanediol diglicidil èter (BDDE) per a ser utilitzats com a sistemes d’alliberament controlat de fàrmacs. La selecció de l’HA per a l’obtenció dels materials ha sigut motivada per les propietats fisicoquímiques, la biocompatibilitat i la biodegradibilitat. S’han obtingut hidrogels amb l’entrecreuament en solució de l’HA amb el BDDE, i materials porosos amb una estructura ordenada mitjançant l’entrecreuament de l’HA amb el BDDE en medis compartimentalitzats. Per a l’obtenció dels materials porosos d’HA s’han utilitzat emulsions altament concentrades (HIPEs). S’han preparat hidrogels d’HA amb diferents graus d’entrecreuament. La caracterització d’aquests ha permès conèixer la seva capacitat d’inflament, les seves propietats reològiques, i la seva resistència davant l’enzim hialuronidasa en funció del seu grau d’entrecreuament. S’han estudiat les propietats d’alliberament dels hidrogels d’HA mitjançant la incorporació d’un fàrmac lipòfil model, el ketoprofè (KP, que és un fàrmac antiinflamatori no esteroïdal). Els resultats obtinguts han permès observar i quantificar la influència del grau d’inflament i del grau d’entrecreuament dels hidrogels en l’alliberament del KP. També s’han preparat associacions iòniques amb el KP per tal d’augmentar la solubilitat d’aquest en aigua i afavorir la incorporació a formulacions hidròfiles. S’han preparat líquids iònics mitjançant l’associació del KP amb l’1- butil-3-metilimidazoli, [Bmim][KP], i tensioactius cataniònics mitjançant la seva associació amb tensioactius biocompatibles derivats de sucres, el N-Dodecilamino-1-deoxiglucitol (GHyd ) i el 12 N-Dodecilamino-1-deoxilactitol (LHyd ). Els resultats de l’alliberament obtinguts amb el 12 [Bmim][KP] han mostrat com, malgrat l’augment de solubilitat en aigua, les propietats d’alliberament del KP no es veuen modificades. En canvi, els estudis d’alliberament realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat com l’associació del KP amb el LHyd 12 12 augmenta l’alliberament del KP. Aquest augment es pot atribuir al fort increment en la solubilitat del KP quan aquest forma el tensioactiu cataniònic. A més, els estudis fisicoquímics realitzats amb el tensioactiu cataniònic LHyd /KP han demostrat la formació de vesícules per a 12 concentracions superiors a 1.1mM en aigua. Els estudis d’alliberament realitzats amb les vesícules de LHyd /KP mostren un retard en l’alliberament associat a la grandària de les 12 vesícules que en dificulten la seva difusió. S’han obtingut escumes sòlides d’HA mitjançant la incorporació d’HA i el seu entrecreuament amb el BDDE a la fase contínua de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor CH 455 / Miglyol 812. Les escumes sòlides obtingudes són 2 principalment macroporoses (pors > 300 nm) amb una superfície específica entre 23-43 m /g. S’han preparat també, partícules d’HA mitjançant la incorporació d’HA i l’entrecreuament amb el BDDE a la fase dispersa de HIPEs obtingudes per un mètode d’alta energia a 25°C amb el sistema aigua/ Cremophor WO 7/ parafina líquida. S’ha observat la coincidència entre la mida de les partícules obtingudes i les gotes de les HIPEs de partida. Finalment, s’han seleccionat les escumes sòlides d’HA per a estudiar l’alliberament del KP i tensioactiu cataniònic LHyd /KP. Aquests estudis han mostrat un alliberament molt més sostingut del KP i del 12 LHyd /KP respecte al perfil farmacocinètic obtingut amb els hidrogels. Aquest fenomen pot ser 12 degut a la presència de pors molt petits a les escumes sòlides que en dificultarien la seva difusió. A més, per a temps superiors a les tres hores s’ha observat una cinètica d’ordre zero. En conclusió, els resultats obtinguts tant en la caracterització com en les propietats d’alliberament dels hidrogels i de les escumes sòlides d’HA mostren que aquests nous materials són adequats per a l’alliberament controlat de fàrmacs i el seu us en implants.

The objectives of the present work were the obtention and characterization of materials based on hyaluronic acid (HA) crosslinked with butanediol diglycidyl ether (BDDE) to be applied as controlled drug delivery systems. The selection of HA to obtain these materials was motivated by their physicochemical properties, biocompatibility and biodegradability. Hydrogels were obtained by crosslinking HA with BDDE in bulk, and porous materials by crosslinking HA with BDDE into compartmentalized media. To obtain the porous materials, highly concentrated emulsions (HIPEs) were used as templates. HA hydrogels with different crosslinking degree were prepared. Their characterization show that swelling capacity, rheological properties and resistance against hyaluronidase depend on crosslinking degree. The release properties of HA hydrogels using a lipophilic model drug, ketoprofen (KP), were studied. The results show the influence of the swelling and the crosslinking degree in the release of KP. To increase the solubility of KP, an ionic liquid, [Bmim][KP], and catanionic surfactants, GHyd12/KP and LHyd12/KP, were prepared. The release of [Bmim][KP] shows no differences regarding to that obtained with KP. However, the studies performed with LHyd12/KP, show an increased release when the catanionic surfactant is in the monomeric form, and a sustained release when vesicles are formed. HA solid foams obtained by crosslinking HA with BDDE in the continuous phase of HIPEs show macroporosity (porous > 300 nm) and a specific surface area between 23- 2 43 m /g. Particles based on HA were obtained by crosslinking HA with BDDE in the dispersed phase of HIPEs. The sizes of the obtained particles are similar to emulsion droplets. The release studies with KP and LHyd12/KP using HA solid foams show a more sustained release regarding to the pharmacokinetic profile obtained with hydrogels. This phenomenon may be due to the presence of small pores in the solid foams that difficult its diffusion. In addition, for periods exceeding three hours, zero- order kinetics were obtained using these materials. In conclusion, the results obtained in the characterization and the release properties of hydrogels and solid foams based on HA show that these new materials are suitable to be used for controlled drug delivery as implants.