Early signals in Drosophila imaginal disc regeneration : from ROS to Cytokines = Señales tempranas en la regeneración de discos imaginales de Drosophila : desde las ROS hasta las Citoquinas

Abstract

[eng] Countless environmental aggressors could damage the integrity of tissues and organs. In humans, the limited regenerative ability prevents often the recovery of injured tissues, but this is not the case of the fruit fly Drosophila melanogaster. Drosophila imaginal discs are larval tissues that can regenerate after fragmentation or massive cell death. That is the reason why in our laboratory, we focused toward the understanding of the genetic basis of imaginal disc repair. We concentrated on the initiation of regeneration, and we found that one of the earliest responses to damage consist in the production of Reactive Oxygen Species (ROS), which propagate from the dying to the nearby living cells, which will drive tissue repair. We revealed that the burst of ROS is essential, because the reduction of those molecules impairs repair. Within the cells, the protein Ask1 (Apoptotic signal-regulating kinase 1) sense ROS and activates both Jun kinase (JNK) and p38 signalling pathways, which are critical for regenerative growth. Although Ask1 was previously associated to apoptosis, we unravelled a novel function related to survival and proliferation. Ask1 inhibition reduces life span after oxidative stress, as well as regenerative ability after cell death. To assume this function, Insulin signalling must attenuate Ask1 activity in living cells. Simultaneously with Ask1, the TNF/Egr signalling acts upstream of JNK after damage, indicating an accurate control of this pathway to promote repair. Finally, we described that both JNK and p38 pathways are necessaries for the transcriptional activation of the cytokines Unpaired, which will promote JAK/STAT signalling to drive regenerative growth and recover the missing tissue. Altogether, we demonstrated a new stress-responsive module composed by many signalling pathways conserved through evolution. Hopefully, in the near future, those findings will help scientists to improve wound healing and regeneration in human tissues and organs.

[spa] os humanos no somos capaces de superar muchas adversidades que pueden dañar nuestra integridad celular, ya que nuestra capacidad regenerativa es realmente limitada. Sin embargo, en el reino animal hay una gran variedad de organismos que sí son capaces de regenerar estructuras completas, y este es el caso de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Los discos imaginales de Drosophila pueden dar lugar a estructuras adultas perfectas, aunque hayan sido fragmentados o sometidos a una gran muerte celular. Es por eso, que en nuestro laboratorio nos hemos focalizado en entender las increíbles habilidades regenerativas de este tejido epitelial, y así poder mejorar en un futuro la respuesta humana en el mismo proceso. En concreto, decidimos estudiar el inicio del proceso regenerativo, y descubrimos que, al menos, una de las primeras respuestas del tejido dañado es producir una gran cantidad de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS), que se propagan desde las células que están muriendo hacia el tejido vivo, responsable de regenerar. Comprobamos que esta explosión de ROS es necesaria para la reparación tisular, ya que su ausencia impide la recuperación total después del daño. Vimos que esto se debía a que las ROS son capaces de activar dos vías de señalización esenciales para el crecimiento regenerativo, que son la vía de la Jun kinasa (JNK) y la vía de la p38. Esto es gracias a la proteína Ask1 (kinasa que regula la respuesta apoptótica 1), que detecta oxidación tisular y activa ambas. Aunque Ask1 fue descrita previamente como una proteína asociada a muerte celular, nosotros descubrimos una nueva función relacionada con supervivencia, ya que la ausencia de Ask1 provoca una menor esperanza de vida en moscas adultas tratadas con agentes oxidativos, así como una menor capacidad regenerativa de los discos imaginales. Para llevar a cabo esta función, es necesario que la vía de la Insulina atenúe la activación de Ask1 en el tejido vivo. Además de Ask1, comprobamos que la vía de la JNK necesita del factor de necrosis tumoral TNF/Eiger para ser activada, lo que revela un control exhaustivo de esta vía durante la regeneración. Para finalizar, describimos que tanto la vía de la JNK como de la p38 son necesarias para la activación transcripcional de las citoquinas Unpaired, que activan la vía de JAK/STAT y estimulan el crecimiento regenerativo para recomponer el tejido dañado. En conjunto, hemos descrito un módulo de respuesta a estrés que se desencadena después de un daño celular. Este módulo se activa con ROS, que es detectado por Ask1 para activar las vías de p38 y JNK, que desencadenan la respuesta transcripcional de las citoquinas upd y la vía de JAK/STAT. La respuesta de este módulo puede variar en función del TNF/Eiger y de la vía de la insulina, demostrando una vez más la conservación de vías de señalización entre mamíferos y organismos inferiores.