Expresión y funcionalidad de los heterómeros de GPCR en las enfermedades neurodegenerativas de Parkinson y Alzheimer

Abstract

[spa] Los receptores acoplados a proteína G o GPCRs conforman la mayor familia de receptores de membrana celular en organismos eucariotas. En humanos se han descrito más de 800 GPCRs, gran parte de ellos descubiertos mediante ensayos de secuenciación en el proyecto Genoma Humano, que suponen aproximadamente un 5% del total del genoma (Craig Venter et al., 2001). Ostentan una gran relevancia en la actualidad, ya que más del 30% de los fármacos aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos tienen como diana terapéutica alguno de estos receptores (Garland, 2013; Shimada et al., 2019). La caracterización y el estudio de GPCRs endógenos implicados en ciertas patologías parece clave para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas más específicas y seguras (R. Santos et al., 2016). Entre 2015 y mediados del 2020 se han aprobado 41 fármacos que actúan sobre GPCRs por la “Food and Drug Administration” (FDA), administración de los Estados Unidos encargada de regular y aprobar nuevos medicamentos (Congreve et al., 2020). Teniendo en cuenta los resultados obtenidos y presentados en esta Tesis doctoral se puede concluir el gran potencial terapéutico, actual y futuro, que poseen los GPCRs en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas ya sea utilizando aproximaciones directas que potencien los efectos beneficiosos que promueven, como el AT2R, o bien aproximaciones indirectas que busquen modular la acción de otros receptores clave, como el bloqueo de A2AR o CB2R sobre la señalización perjudicial de NMDAR.

[eng] G protein-coupled receptors (GPCRs) make up the largest family of cell membrane receptors in eukaryotic organisms. In humans, more than 800 GPCRs have been described, most of them discovered by sequencing assays in the Human Genome project, which account for approximately 5% of the total genome (Craig Venter et al., 2001). They are highly relevant today, since more than 30% of the drugs approved by the United States Food and Drug Administration have some of these receptors as therapeutic targets (Garland, 2013; Shimada et al., 2019). The characterization and study of endogenous GPCRs involved in certain pathologies seems key to the discovery of new, more specific and safe therapeutic targets (R. Santos et al., 2016). Between 2015 and mid-2020, 41 drugs that act on GPCRs have been approved by the Food and Drug Administration (FDA), the United States administration in charge of regulating and approving new drugs (Congreve et al., 2020). Taking into account the results obtained and sent in this doctoral Thesis, it is possible to conclude the great therapeutic potential, current and future, that GPCRs have in the treatment of neurodegenerative diseases either by using direct approaches that enhance the beneficial effects they promote, such as AT2R, or indirect approaches that seek to modulate the action of other key receptors, such as the blockade of A2AR or CB2R on harmful NMDAR signaling.