Subtypes in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies: MRI and neuropsychological profiles

Abstract

[eng] INTRODUCTION: Parkinson’s disease (PD) and Dementia with Lewy bodies (DLB) appear as neurodegenerative disorders with a wide range of symptomatology that differs among patients, among which are different levels of cognitive impairment. For instance, mild cognitive impairment (MCI) in PD contributes to a specific clinical profile with a higher risk of developing dementia. Looking at PD and DLB together provides evidence of the existence of different subtypes within both diseases. In recent years, complex imaging techniques, such as magnetic resonance imaging (MRI), have been used to study pathologies of the brain. MRI measures can be used to better characterize the brain basis of PD and DLB symptomatology, such as MCI. The reconstruction of the whole-brain connectome is a complex approach that can help to describe the heterogeneous symptomatology in neurodegenerative disorders. In addition, MRI in combination with new data-driven methods, such as cluster analysis, has been used to group patients according to their similarities, which allows subtypes to be identified. Until now, most studies in PD have described subtypes based on clinical and neuropsychological data, and just a few have used MRI measures to identify subtypes with different brain patterns. As DLB research is still in a relatively early stage, no cluster analyses have been yet performed based on MRI data.

OBJECTIVES AND HYPOTHESES: Given this context, the current Doctoral Thesis focuses on the heterogeneity that characterizes PD and DLB. The main objectives were to identify subtypes based on structural MRI measures in PD and DLB, as well as to characterize the structural brain connectivity of PD associated with MCI. We hypothesized that there would be PD subtypes with different patterns of grey and white matter alterations that would be associated with particular clinical and cognitive profiles. We also hypothesized that there would be DLB subtypes characterized by different grey matter (GM) patterns, and that these patterns would explain specific symptomatology of the disease and would be differentially associated to concomitant brain changes seen in cerebrovascular and Alzheimer’s diseases. Finally, we expected that PD-MCI would present a characteristic

pattern of impaired structural connectivity. In order to examine and clarify these issues, the current Doctoral Thesis is presented as a compendium of three studies.

METHODS: In Study 1, to identify subtypes in PD, we performed a hierarchical cluster analysis based on multimodal imaging using the Ward’s linkage method. We performed the analysis in a sample of 62 PD patients. GM volumes of cortical and subcortical brain regions as well as fractional anisotropy (FA) white matter (WM) measures were combined. Once the subtypes were identified, voxel-based morphometry (VBM) and tract-based spatial statistics (TBSS) analyses were carried out in order to compare the pattern of GM and WM of the PD subtypes to the 33 healthy control group. Demographical, clinical and neuropsychological data were used to characterize the subtypes.

In Study 2, the sample consisted of 27 PD-MCI and 35 PD without MCI, as well as 51 healthy controls. In this study we applied threshold-free network-based statistics (TFNBS), a novel technique based on whole-brain probabilistic tractography data useful to study structural connectivity. We complemented the analysis with TBSS and graph theory analyses (global and local measures).

Study 3 included 165 DLB subjects from the Mayo Clinic and 3 centres from the European DLB consortium (E-DLB). We performed a cluster analysis based on GM volumes using a random forest method, and characterized the subtypes based on GM volumes, clinical, demographical data as well as tau, β-amyloid and cerebrovascular biomarkers. Additionally, we characterized cognitive trajectories of the subtypes in a 3-year follow- up.

RESULTS: In Study 1, we identified 3 PD subtypes which mainly differed in GM patterns, while WM involvement appeared to be more limited. PD1 (24%) was characterized by temporo-parieto-occipital GM atrophy and subcortical atrophy, as well as FA reductions mainly affecting fronto-occipital WM tracts. This subtype was the oldest and had the worse neuropsychological profile. The second subtype, PD2 (34%), was characterized

by GM atrophy limited to frontal and temporal cortical regions, and a third subtype, PD3 (42%), with non-detectable GM atrophy or WM impairment, and preserved cognitive profile.

In Study 2, we found that PD patients had fewer streamlines (NOS) compared with healthy controls. Structural connectivity impairments were present in PD with and without MCI. However, the pattern and degree of connectivity impairment were different. PD-MCI showed a higher number of abnormal connections, primarily involving those between deep GM structures and cortical regions and posterior cortico-cortical connections, mainly in the temporal and occipital regions. PD without MCI showed fewer altered connections, and unlike PD-MCI, they were mainly located in the bilateral prefrontal cortex. What is more, the logistic regression and ROC curve analysis showed that the decreased NOS in the impaired connections characteristic of PD-MCI, were able to discriminate between both PD groups with high accuracy. The TBSS analysis revealed that only PD-MCI had reduced FA values compared to controls. The graph theory analysis showed PD groups differed in local graph measures.

In Study 3, three DLB subtypes with the same disease evolution were identified based on their GM volumes. The cortical predominant subtype (30%) was characterized by widespread reduced cortical GM, older age, worse cognition at baseline and faster cognitive decline over 3 years. The second subtype, the fronto-occipital subtype (46%), had lower GM volumes in frontal and occipital regions. Finally, the subcortical predominant subtype (24%) was characterized by the greatest GM volumes, and relatively low GM volumes in the basal ganglia, as they were the only brain regions where the 3 subtypes had equivalent GM volumes. The subcortical predominant subtype was also characterized by the highest frequency of cognitive fluctuations.

CONCLUSIONS: Our overall findings support the existence of different PD and DLB subtypes that can be identified by means of cluster analyses based on MRI data, which are in turn associated with specific cognitive profiles, and that cognitive impairment in PD is also associated to a specific pattern of structural connectivity impairment. These results contribute to clarifying the basis of heterogeneity in DLB and PD and give further information about which characteristics could be considered biomarkers of worse prognosis, with the final aim of approaching a more personalized medicine.

[cat] INTRODUCCIÓ: La malaltia de Parkinson i la Demència amb cossos de Lewy són malalties neurodegeneratives que es presenten amb una àmplia varietat de símptomes, els quals difereixen entre pacients. El deteriorament cognitiu lleu, per exemple, és un possible símptoma de la malaltia de Parkinson que contribueix en un perfil clínic concret amb un elevat risc de desenvolupar demència. Tot plegat aporta evidència de l’existència de diferents subtipus (grups) dins d’ambdues malalties. En els últims anys, s’han utilitzat tècniques d’imatge complexes, com la imatge per ressonància magnètica (IRM), per estudiar les malalties que afecten al cervell. Les diferents mesures obtingudes de la IRM, es poden utilitzar per caracteritzar les bases de la simptomatologia de la malaltia de Parkinson i de la Demència amb cossos de Lewy, com per exemple el deteriorament cognitiu lleu. La reconstrucció del connectoma de tot el cervell és una aproximació complexa que pot ajudar a descriure la simptomatologia heterogènia de les malalties neurodegeneratives, a més, la IRM en combinació amb noves tècniques guiades per les dades, com els anàlisis de clúster, s’han utilitzat per agrupar els pacient d’acord a les seves similituds, el que permet trobar subtipus de pacients. Fins ara, la majoria dels estudis en la malaltia de Parkinson han trobat subtipus basant les anàlisis en dades clíniques i neuropsicològiques, i només escassos treballs s’han basat en dades derivades d’IRM. En la Demència amb cossos de Lewy, degut a que la recerca es troba en fases més primerenques que no pas la recerca en la malaltia Parkinson, encara no s’ha realitzat cap anàlisis de clúster basat en dades d’IRM.

OBJECTIUS I HIPÒTESIS: Donat aquest context, la Tesi Doctoral que aquí es presenta es centra en l’heterogeneïtat que caracteritza la malaltia de Parkinson i a la Demència amb cossos de Lewy. Els objectius principals han estat identificar subtipus basats en dades d’IRM en Parkinson i Demència amb cossos de Lewy, així com caracteritzar la connectivitat cerebral a nivell estructural del deteriorament cognitiu lleu en la malaltia

de Parkinson. Hem hipotetitzat que hi haurien subtipus en la malaltia de Parkinson que presentarien diferents patrons d’alteració de la substància grisa i la substància blanca que s’associarien amb un perfil clínic i cognitiu específic. En aquesta línia també hem hipotetitzat que hi haurien subtipus dins de la Demència amb cossos de Lewy que es caracteritzarien per diferents patrons d’alteració de la substància grisa, i que aquests patrons, podran explicar diferències en la simptomatologia de la malaltia i es trobaran diferencialment associats a marcadors biològics d’altres processos degeneratius associats a l’envelliment, com els canvis que es troben en processos cerebrovasculars i en la malaltia d’Alzheimer. Finalment, esperaríem que el deteriorament cognitiu lleu en la malaltia de Parkinson presentés un patró característic de connectivitat estructural alterada. Amb la intenció de donar resposta a aquestes qüestions, l’actual Tesi Doctoral es presenta com un compendi de 3 estudis.

MÈTODES: En l’estudi 1, per tal d’identificar subtipus en la malaltia de Parkinson, es va dur a terme un anàlisis de clúster jeràrquic aglomeratiu, utilitzant dades multimodals d’IRM. L’anàlisi es va dur a terme en una mostra de 62 pacients i es van combinar volums de substància grisa de regions corticals i subcorticals amb mesures d’anisotropia fraccional de la substància blanca. Un cop identificats els subtipus, es va dur a terme una morfometria basada en vòxels (voxel-based morphometry (VBM), en anglès) i una estadística espacial basada en tractes (Tract-based spatial statistics (TBSS), en anglès) per tal de comparar els patrons de substància grisa i blanca amb un grup de 33 controls sans. A més, vam utilitzar dades demogràfiques, clíniques i neuropsicològiques per caracteritzar els subtipus.

A l’estudi 2, la mostra consistia en 27 pacients amb malaltia de Parkinson i deteriorament cognitiu lleu i 35 pacients sense deteriorament cognitiu, així com de 51 controls sans. En aquest estudi vam aplicar una tècnica nova que en anglès rep el nom de threshold-free network-based statistics (TFNBS), aquesta tècnica resulta útil per estudiar la connectivitat estructural i la vam utilitzar amb dades de tractografia probabilística de tot el cervell. A més, vam complementar l’anàlisi amb TBSS i mesures globals i locals de graf.

A l’estudi 3, vam incloure 165 pacients amb Demència amb cossos de Lewy que procedien de la Clínica Mayo i de 3 centres que formen part del consorci europeu de Demència amb cossos de Lewy, abreviat com a E-DLB. Vam realitzar un anàlisi de clúster basat en random forest en el que hi vam introduir volums de substància grisa de regions corticals i subcorticals de tot el cervell. En conseqüència, els subtipus els vam caracteritzar en base als volums de substància grisa, però també en base a dades clíniques, demogràfiques i de biomarcadors de tau, β-amiloide i malaltia cerebrovascular. A més, vam caracteritzar les trajectòries cognitives dels subtipus amb un seguiment de 3 anys.

RESULTATS: A l’estudi 1, vam definir 3 subtipus en la malaltia de Parkinson que principalment diferien en substància grisa, mentre que la implicació de la substància blanca era molt baixa. El primer subtipus (PD1, 24%) es caracteritzava per presentar atròfia de la substància grisa a nivell de còrtex temporal, parietal i occipital així com en regions subcorticals. A més, presentava reduccions de l’anisotropia fraccional principalment en tractes fronto-occipitals de substància blanca. Aquest subtipus, el PD1, incloïa als pacients de més edat amb el pitjor perfil neuropsicològic. El segon subtipus (PD2, 34%) es caracteritzava per atròfia de la substància grisa en regions frontals i temporals. El tercer subtipus (PD3, 42%), no presentava alteracions detectables ni a nivell de substància grisa ni de blanca, i presentava un perfil cognitiu preservat.

En l’estudi 2, vam trobar que els pacients amb malaltia de Parkinson presentaven menor número de fibres en nombroses connexions cerebrals en comparació amb controls sans. Es van trobar alteracions en la connectivitat estructural tant en pacients amb deteriorament cognitiu lleu com sense deteriorament cognitiu, tot i així, el patró i grau de les alteracions en connectivitat estructural eren diferents entre grups de pacients. Els pacients amb deteriorament cognitiu lleu presentaven major número de connexions alterades, les quals principalment involucraven connexions corticals en regions temporals i occipitals així com connexions entre l’escorça cerebral i els nuclis grisos de la base. Els pacients amb malaltia de Parkinson però sense deteriorament cognitiu, presentaven menys connexions alterades que, a diferència dels pacients amb

deteriorament cognitiu lleu, es localitzaven principalment en regions bilaterals del còrtex prefrontal. A més, la regressió logística i la corba ROC van mostrar que el número reduït de fibres en les connexions alterades que caracteritzaven el grup de pacients amb deteriorament cognitiu lleu, permetien la discriminació entre els dos grups de pacients amb una precisió elevada. L’anàlisi de TBSS va mostrar que només el pacients amb deteriorament cognitiu lleu presentaven reduccions en l’anisotropia fraccional en comparació al grup de controls sans, i l’anàlisi de graf va mostrar que els 2 grups de pacients diferien en mesures locals.

En l’estudi 3, es van identificar 3 subtipus dins de la Demència amb cossos de Lewy en base als volums de substància grisa. El subtipus amb predominança cortical (30%) es caracteritzava per una reducció generalitzada dels volums corticals de substància grisa, incloïa els pacients de més edat, pitjor cognició global i deteriorament cognitiu més ràpid en el transcurs de 3 anys. El segon subtipus, el fronto-occipital (46%), presentava menors volums de substància grisa en regions frontals i occipitals. Finalment, el subtipus amb predominança subcortical (24%), es caracteritzava per majors volums de substància grisa en regions corticals i volums relativament baixos en estructures subcorticals, donat que eren les úniques estructures en les que no hi havia diferències entre els 3 subtipus. Aquest últim subtipus amb predominança subcortical, també es caracteritzava per una major freqüència de pacients amb fluctuacions cognitives.

CONCLUSIONS: En conjunt, les troballes presentades en aquesta Tesi Doctoral donen suport a l’existència de diferents subtipus, tant en la malaltia de Parkinson com en la Demència amb cossos de Lewy, que poden ser identificats mitjançant anàlisis de clúster basats en dades d’IMR. A més, aquests subtipus reflecteixen perfils cognitius específics. El deteriorament cognitiu en la malaltia de Parkinson també es troba associat a un patró concret d’alteracions en connectivitat estructural. Així, aquests resultats contribueixen a aclarir les bases de l’heterogeneïtat descrita en la malaltia de Parkinson i en la Demència amb cossos de Lewy, i aporten informació rellevant sobre quines característiques podrien ser considerades com biomarcadors de pitjor pronòstic, amb l’objectiu final d’apropar-nos a una medicina més personalitzada.