Uncovering the elements that regulate IKKalpha function in response to DNA damage

Abstract

[spa] La terapia actual contra la mayoría de los cánceres está basada en el uso de agentes que dañan el ADN, como la quimioterapia o la radioterapia, que erradican las células tumorales proliferantes. Desafortunadamente, un porcentaje significativo de los tumores se vuelven resistentes al tratamiento, recaen y/o metastatizan, causando eventualmente la muerte del paciente. Uno de los mecanismos implicados en la adquisición de la resistencia terapéutica es la vía celular de Respuesta al Daño del ADN (DDR), que coordina el ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis. Previamente identificamos una forma nueva de la quinasa IKKα, llamada IKKα(p45), que regula la reparación del ADN mediante la activación de ATM tras ser activada en respuesta a agentes dañinos de manera dependiente de BRAF. En el presente estudio mostramos que IKKα forma un complejo con ATM en condiciones previas al daño, cuya actividad está regulada por NEMO. Nuestros resultados revelan que NEMO no es imprescindible para la activación de este complejo ATM-IKKα, pero es necesario para trasladar las formas activas de ATM e IKKα a los sitios de daño, permitiendo una reparación eficiente del ADN. Además, hemos observado que NEMO necesita la actividad de PARP1 para poder detectar los sitios dañados del ADN, debido a que la disminución o inhibición de PARP1 resulta en un reclutamiento defectuoso del ATM activado y, por lo tanto, en la acumulación de roturas del ADN. Basándonos en estos resultados, proponemos la utilización de inhibidores de la función de IKKα en DDR, como los inhibidores de PARP o BRAF, en combinación con los regímenes de tratamiento convencionales de pacientes con cáncer para mejorar la estrategia terapéutica de pacientes con cáncer.