Uso de tumoroides y "orthoxenografts" para la identificación de nuevas terapias en cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites

Abstract

[spa] En las últimas décadas se ha producido una tendencia de estabilización en la mortalidad del cáncer colorrectal (CCR) atribuido, en mayor parte, a la disponibilidad de terapias más efectivas y sensibles para la enfermedad en estadio temprano y avanzado. Los programas de detección ayudan a reducir la incidencia del CCR, pero casi una cuarta parte de los casos se diagnostican en etapa avanzada con presencia de metástasis (CCRm). En estadios avanzados de CCRm sólo un 10-15% de los tumores tratados en primera línea con 5-Fluorouracilo (5-FU) responden de forma satisfactoria. Se sigue sin saber exactamente la causa de la quimiorresistencia de los tratamientos de primera línea que se usan en la clínica, dando como resultado la administración de terapias de segunda y tercera línea post quimioterapia, provocando una recaída de los pacientes con una tasa de supervivencia muy baja en pacientes con inestabilidad de microsatélites (MSI). En los últimos años, la llegada de las inmunoterapias ha demostrado ser muy prometedora para mejorar la supervivencia de los pacientes de CCR con genotipo MSI. En los tumores de colorrectales avanzados, la MSI representa alrededor del 3% al 5% de los casos asociándose con mal pronóstico y a un fuerte factor predictivo de la falta de respuesta a la quimioterapia basada en 5-FU. Por tanto, la presencia de MSI aporta información importante para decidir la administración de terapias adyuvantes ya que se considera únicamente un factor de buen pronóstico en enfermedad localizada, pero no en enfermedad metastásica. Por otro lado, la presencia de mutaciones en el gen BRAF se encuentra de forma mayoritaria en este tipo de tumores, donde la supervivencia global sigue siendo muy inferior para estos pacientes en comparación con los que no presentan la mutación. Las alteraciones en este gen se considera un factor de mal pronóstico en CCRm y confuso en enfermedad temprana. Así, en todo este contexto, es importante profundizar en el conocimiento de los mecanismos de resistencia a las terapias de este subgrupo de tumores inestables. Para lo cual, en este estudio se combinó la generación de modelos preclínicos avanzados como son el uso de sistemas in vivo (orthoxenografts®) con la generación de modelos in vitro de organoides tumorales (tumoroides). Ambos modelos reproducen con éxito las características histopatológicas y genéticas de los tumores primarios de los pacientes de los que proceden. El establecimiento de un pequeño biobanco de tumoroides ha permitido el cribado masivo de una librería de 42 compuestos en los que se encuentran, además de los quimioterápicos 5-FU, oxaliplatino e irinotecan, inhibidores de las principales vías involucradas en el desarrollo del cáncer: EGFR/HER2, VEGFR/FGFR/PDGFR, ALK, BRAF, MEK, entre otros. De todos ellos, los tratamientos que se han obtenido resultados significativos fueron seleccionados para su administración en los modelos orthoxenografts®, resultando en correlaciones positivas entre los dos sistemas. La combinación de la terapia dirigida con los fármacos resultantes y la terapia estándar basada en 5-FU e irinotecan ofrece buenos resultados en estos pacientes, sin tener en cuenta su estado MSI.

En resumen, a pesar de la gran heterogeneidad característica de las muestras CCRm/MSI, este estudio puede abrir nuevas perspectivas sobre la administración de terapias alternativas en estos pacientes y su posible integración en la medicina personalizada con el uso conjunto de ambos modelos.