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http://hdl.handle.net/2445/202960
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DC Field | Value | Language |
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dc.contributor.advisor | García López, María Luisa | - |
dc.contributor.advisor | Camins Espuny, Antoni | - |
dc.contributor.author | Galindo Camacho, Ruth Milagros | - |
dc.contributor.other | Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació | - |
dc.date.accessioned | 2023-10-19T07:28:43Z | - |
dc.date.available | 2024-07-07T05:10:14Z | - |
dc.date.issued | 2023-07-07 | - |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/2445/202960 | - |
dc.description.abstract | [spa] La inflamación, presente en diferentes enfermedades del globo ocular (escleritis, queratitis, uveítis, retinitis o neuritis óptica) y sus anexos (conjuntivitis, blefaritis o inflamación orbitaria), constituye la respuesta local de los tejidos frente a una agresión de diversa etiología, como mecanismo de defensa para aislar y destruir al agente desencadenante y reparar la lesión. La prevalencia de la inflamación en oftalmología es elevada, pudiendo afectar exclusivamente a las estructuras oculares o bien formar parte de una enfermedad sistémica. Los pacientes con inflamación ocular suelen presentar enrojecimiento, dolor, lagrimeo, picor y alteraciones de la agudeza visual, que en casos extremos pueden producir ceguera. La biodisponibilidad de las formulaciones oftálmicas clásicas para tratar estas afecciones es generalmente baja debido a la rápida eliminación precorneal, y se estima que solo un porcentaje inferior al 5 % de la dosis instilada es capaz de acceder a los tejidos intraoculares para ejercer su acción. Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de estas enfermedades, la baja retención de la concentración óptima de fármaco en el lugar de acción y el tratamiento prolongado que requieren, el desarrollo de nuevas estrategias para el abordaje terapéutico resulta necesario. La incorporación de fármacos en nanopartículas incrementa el tiempo de contacto con la córnea, favoreciendo la biodisponibilidad ocular y la liberación prolongada del activo, lo que permite espaciar la frecuencia de administración, mejorando así la adherencia del paciente al tratamiento y reducir los efectos adversos, constituyendo una alternativa terapéutica eficaz para el tratamiento de estas enfermedades. Por este motivo, el principal objetivo de este trabajo se centró en el desarrollo y caracterización biofarmacéutica y toxicológica de nanopartículas (NPs) poliméricas biodegradables de PLGA, conteniendo Licochalcona A (Lico-A), compuesto fenólico extraído de la raíz de Glycyrrhiza glabra L., con propiedades antiinflamatorias, funcionalizadas con los péptidos penetrantes de células (CPPs) Tet-1 y B6, evaluando su eficacia terapéutica en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares. Para prolongar su estabilidad durante el almacenamiento, las nanopartículas obtenidas se liofilizaron. Además, se incorporaron en geles de formación in situ, con capacidad de transformarse en formas semisólidas en contacto con la superficie ocular, que presentaron características viscoelásticas, mecánicas y mucoadhesivas idóneas para su distribución uniforme sobre la superficie conjuntival. La metodología utilizada en la preparación (método de desplazamiento del solvente), caracterización y funcionalización de las nanopartículas desarrolladas fue la adecuada, teniendo en cuenta las características fisicoquímicas del fármaco incorporado en la matriz polimérica. Los métodos para la determinación del comportamiento biofarmacéutico y los estudios de estabilidad fueron los más utilizados en este campo. Las NPs de Lico-A PLGA, optimizadas por diseño de experimentos, presentaron forma esférica, superficie lisa, tamaño promedio inferior a 170 nm (163,81 nm ± 2,29), con una distribución homogénea de partícula (valores de PI de 0,075 ± 0,010, correspondientes a sistemas monodispersos), carga superficial negativa (Zpot de –24 mV ± 1,4) y una eficiencia de encapsulación (EE) superior al 50 % (56,26 % ± 0,16), siendo más estables las almacenadas a 4 ºC. Las NPs funcionalizadas con los CPPs Tet-1 y B6 presentaron menor tamaño promedio (128,65 nm ± 7,53 y 114,24 nm ± 2,42, respectivamente), con un ligero incremento del PI, y carga superficial positiva, manteniéndose la EE en valores superiores al 50 % en las NPs funcionalizadas con Tet-1. Tanto los ensayos in vitro de citotoxicidad en modelos celulares (Caco-2 y RAW 264.7) como los de tolerancia ocular (HET-CAM®) e in vivo en conejos albinos New Zealand (test de Draize), así como los ensayos de eficacia terapéutica (en modelo de inflamación ocular), fueron idóneos. Todos estos estudios demostraron que los sistemas desarrollados disminuyeron la inflamación ocular, en mayor grado las NPs de Lico-A PLGA funcionalizadas con el CPP B6 en comparación con las otras formulaciones desarrolladas. Asimismo, los ensayos celulares revelaron que la encapsulación de Lico-A en NPs incrementó la actividad antiinflamatoria y redujo la citotoxicidad inherente. En conclusión, todos los resultados obtenidos, sugieren que las NPs de Lico-A PLGA funcionalizadas con CPPs y los geles termosensibles desarrollados, podrían constituir una nueva herramienta terapéutica en la prevención y tratamiento de procesos inflamatorios oculares. | ca |
dc.description.abstract | [eng] The prevalence of inflammation in ophthalmology is high, manifesting itself as redness, pain, tearing, itching and changes in visual acuity, which in extreme cases can cause blindness. However, the bioavailability of the classic ophthalmic formulations to treat these conditions is generally low, due to ocular barriers and tear turnover, which means that less than 5 % of the instilled dose can access intraocular tissues to exert its action. Licochalcone A (Lico-A) is a phenolic compound extracted from the root of Glycyrrhiza glabra L., with good anti-inflammatory properties. However, it possesses low water solubility, making its application for the treatment of ocular inflammation difficult. To overcome this drawback, biodegradable nanoparticles (NPs) incorporating Licochalcone-A have been developed. Additionally, to avoid fast clearance and increase cellular internalization into the ocular tissues, PLGA nanoparticles have been functionalized using PEG and the cell penetrating peptides (CPPs) Tet-1 and B6. To optimize the formulations, a factorial design was carried out and short-term stability of the nanoparticles was studied. Moreover, morphology was also observed by transmission electron microcopy and in vitro drug release was carried out. Lico-A PLGA NPs, optimized by design of experiments, had a spherical shape, smooth surface, average size less than 170 nm, with a homogeneous particle distribution (PI), negative surface charge and an encapsulation efficiency (EE) greater than 50 %, being more stable those stored at 4 ºC. The NPs functionalized with the CPPs presented a smaller average size, with a slight increase in the PI, and a positive surface charge, maintaining the EE at values above 50% in the NPs functionalized with Tet-1. In vitro cytotoxicity assays were also carried out in cell models (Caco-2 and RAW 264.7) such as those of ocular tolerance (HET-CAM®) and in vivo in New Zealand albino rabbits (Draize test), as well as tests of therapeutic efficacy (in a model of ocular inflammation), which demonstrated that the systems developed decreased ocular inflammation, to a greater degree the NPs of Lico-A PLGA functionalized with CPP B6 compared to the other formulations developed. Furthermore, cell assays revealed that the encapsulation of Lico-A in NPs increased its anti-inflammatory activity and reduced inherent cytotoxicity. To prolong their stability during storage, the obtained nanoparticles were freeze- dried. In addition, they were incorporated into in-situ forming gels, with the capacity to transform into semisolid forms in contact with the ocular surface, which presented ideal viscoelastic, mechanical and mucoadhesive characteristics for their uniform distribution on the conjunctival surface. In conclusion, all the results obtained suggest that the Lico-A PLGA NPs functionalized with CPPs and the thermosensitive gels developed could constitute, a new therapeutic tool in the prevention and treatment of ocular inflammatory processes. | ca |
dc.format.extent | 207 p. | - |
dc.format.mimetype | application/pdf | - |
dc.language.iso | spa | ca |
dc.publisher | Universitat de Barcelona | - |
dc.rights | cc by-nc-sa (c) Galindo Camacho, Ruth Milagros, 2023 | - |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/es/ | * |
dc.source | Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació | - |
dc.subject.classification | Farmacologia ocular | - |
dc.subject.classification | Oftàlmia | - |
dc.subject.classification | Agents antiinflamatoris | - |
dc.subject.classification | Nanopartícules | - |
dc.subject.classification | Gels (Farmàcia) | - |
dc.subject.other | Ocular pharmacology | - |
dc.subject.other | Ophthalmia | - |
dc.subject.other | Antiinflammatory agents | - |
dc.subject.other | Nanoparticles | - |
dc.subject.other | Gels (Pharmacy) | - |
dc.title | Desarrollo de sistemas nanoestructurados de poliésteres de Licochalcona A funcionalizados con péptidos para el tratamiento de enfermedades oculares | ca |
dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | ca |
dc.type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | - |
dc.rights.accessRights | info:eu-repo/semantics/openAccess | - |
dc.identifier.tdx | http://hdl.handle.net/10803/689157 | - |
Appears in Collections: | Tesis Doctorals - Facultat - Farmàcia i Ciències de l'Alimentació |
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