Assessment of different post-exposure prophylaxis regimens for prevention of HIV infection in exposed individuals

Abstract

[eng] Background: Post-exposure prophylaxis (PEP) is a biomedical strategy to prevent HIV infection when initiated within 72 hours after exposure and maintained for 28 days. Although human efficacy trials are ethically and methodologically limited, animal models support early and sustained PEP use. Despite guideline recommendations, clinical data remain heterogeneous and of low quality. Hypothesis: The adherence, tolerability, of PEP regimens vary significantly influencing the effectiveness. Integrase inhibitor-based regimens may offer improved tolerability and PK/PD profiles compared to protease inhibitors. Materials and methods: This doctoral thesis evaluated PEP through both clinical and experimental approaches. The clinical branch examined effectiveness, adherence, tolerability, follow-up, dropout causes, and seroconversion, while the laboratory branch focused on infectivity assays, PK/PD, and immunologic profiles in human rectal explant models. The research included a retrospective study, a randomized clinical trial, a one-arm clinical trial, experimental analyses, and a network meta-analysis. Studies focused on vulnerable populations, including sexual assault survivors and men who have sex with men (MSM). Results: In the descriptive study, 883 of 1,600 individuals received PEP following sexual assault. Low completion (29%) and follow-up rates were observed. Over half experienced adverse events (mostly gastrointestinal), and discontinuation was common—especially with protease inhibitors. One seroconversion occurred among MSM participants. In the randomized trial (n=157), elvitegravir/cobicistat showed better adherence, fewer adverse events, and lower discontinuation rates than lopinavir/ritonavir. One seroconversion was observed after repeated exposures. Experimental analyses showed higher mucosal drug concentrations for elvitegravir compared to lopinavir/ritonavir, though neither regimen prevented infection in explant models. CD8+ T-cell activation inversely correlated with infectivity. In the one-arm trial (n=399), doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil showed 96% adherence, 29% non-completion, 31% mild adverse events, and no seroconversions. Across the three studies, PEP non-completion was associated with younger age, adverse events (gastrointestinal or neurological), poor adherence, use of protease inhibitors (especially lopinavir/ritonavir), and loss to follow-up. The network meta-analysis (n=1,105) confirmed that EVG/c had the highest probability of treatment completion and tolerability. Maraviroc had the lowest rate of discontinuation due to adverse events, while LPV/r showed the poorest outcomes overall. Conclusion: This thesis provides robust, interdisciplinary evidence to support the preferential use of integrase inhibitor-based PEP. By addressing key clinical, pharmacologic, and immunologic gaps, it lays the groundwork for future updates to prevention guidelines and contributes to a more person-centered, evidence-based approach to HIV prevention.

[spa] Antecedentes: La profilaxis postexposición (PPE) es una intervención biomédica para prevenir la infección por VIH cuando se inicia dentro de las 72 horas tras una exposición de riesgo y se mantiene durante 28 días. Aunque su eficacia está respaldada por modelos animales, la evidencia clínica en humanos sigue siendo limitada. Los tratamientos disponibles varían en eficacia, tolerabilidad y comportamiento farmacológico, factores que influyen en la adherencia y el impacto en la práctica clínica. Hipótesis: Los regímenes basados en inhibidores de la integrasa podrían ofrecer un mejor perfil de tolerabilidad y PK/PD en comparación con los inhibidores de la proteasa. Materiales y métodos: Esta tesis doctoral combina enfoques clínicos y experimentales para evaluar la efectividad, tolerabilidad y mecanismos biológicos de la PPE. Los estudios clínicos analizaron la finalización del tratamiento, los efectos adversos y el seguimiento en poblaciones vulnerables como supervivientes de agresión sexual y hombres que tienen sexo con hombres (HSH). Los análisis experimentales exploraron la distribución de los fármacos en tejidos mucosos y los correlatos inmunológicos de protección. Resultados: La investigación incluye un estudio retrospectivo, un ensayo clínico aleatorizado, un estudio de brazo único, análisis ex vivo y un metaanálisis en red. Los resultados clave muestran que solo el 29 % de las personas que recibieron PPE tras una agresión sexual completaron el tratamiento, frecuentemente debido a efectos adversos gastrointestinales, especialmente con inhibidores de la proteasa como lopinavir/ritonavir (LPV/r). Los regímenes basados en inhibidores de la integrasa, como elvitegravir/cobicistat (EVG/c) y combinaciones con doravirina, mostraron mejor tolerabilidad y adherencia. En modelos experimentales, EVG alcanzó mayores concentraciones en tejido rectal, y una menor activación de linfocitos T CD8+ se asoció con menor susceptibilidad al VIH. El metaanálisis confirmó que los regímenes con inhibidores de la integrasa ofrecieron el mejor perfil general. Conclusión: Esta tesis aporta evidencia sólida e interdisciplinaria que respalda el uso preferente de la PPE basada en inhibidores de la integrasa. Al abordar vacíos clínicos, farmacológicos e inmunológicos clave, sienta las bases para futuras actualizaciones de las guías de prevención y contribuye a un enfoque más personalizado y basado en la evidencia para la prevención del VIH.