Identificación de biomarcadores y estrategias que eviten o reduzcan el uso de quimioterapia en cáncer de mama precoz

Abstract

[spa] 1) HIPÓTESIS: En el cáncer de mama precoz, una reducción en el uso de la quimioterapia (neo)adyuvante, o incluso su completa eliminación, es posible para ciertos subgrupos de pacientes gracias a nuevos biomarcadores y a nuevas estrategias terapéuticas. Para esta tesis se han planteado 3 hipótesis específicas: 1. En pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo, la combinación de la celularidad tumoral y los linfocitos infiltrantes de tumor (llamado CelTIL) tras terapia corta basada en fármacos anti- HER2 sin quimioterapia aporta información pronóstica. 2. En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama RRHH-positivo/HER2-negativo, la actividad total o parcial de la quimioterapia se explica por un efecto anti-estrogénico indirecto mediante la supresión de la función ovárica. 3. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama RRHH-positivo/HER2-negativo de alto riesgo, el estudio biológico de los tumores antes, durante y tras el tratamiento neoadyuvante con ribociclib en combinación con tratamiento endocrino podrá permitir identificar pacientes que no necesiten quimioterapia adyuvante. 2) OBJETIVO GENERAL Realizar una caracterización molecular mediante expresión génica, así como la determinación de linfocitos infiltrantes de tumor en diferentes cohortes de pacientes diagnosticadas de cáncer de mama precoz RRHH-positivo y/o HER2-positivo previo y posterior al tratamiento para identificar biomarcadores que puedan ayudar a la desescalada de tratamiento (neo)adyuvante. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Determinar los linfocitos infiltrantes de tumor y la celularidad tumoral (así como cálculo del CelTIL score) en muestras de pacientes con cáncer de mama precoz HER2- positivo tratadas con doble bloqueo HER2 incluidas en el ensayo clínico NeoALTTO a día 0 y a día 14 (±2) del tratamiento. 2. Validar la capacidad del CelTIL score, medido en el día 14 (±2), de predecir respuesta patológica completa (pCR) en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas en el estudio NeoALTTO. 3. Determinar la capacidad pronóstica del CelTIL score en el estudio NeoALTTO. 4. Identificar cambios de expresión génica asociados al efecto del tratamiento endocrino en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama Luminal B (por PAM50/Prosigna) que participaron en el ensayo clínico CORRALLEEN. 5. Validar la firma endocrina de expresión génica observada en el estudio CORALLEEN en líneas celulares de cáncer de mama RRHH-positivo/HER2-negativo. 6. Validar la firma endocrina de expresión génica observada en el estudio CORALLEEN en diferentes ensayos clínicos en pacientes menopáusicas tratadas con hormonoterapia. 7. Validar la firma endocrina de expresión génica en otras cohortes de pacientes premenopáusicas tratadas con quimioterapia. 8. Identificar alteraciones genómicas y/o vías de señalización asociadas con la resistencia al tratamiento después de letrozol más ribociclib o quimioterapia en pacientes con cáncer de mama Luminal B que participaron en el ensayo clínico CORALLEEN. 9. Definir las características genómicas, con especial atención al sistema inmunológico, en enfermedad residual en pacientes tratadas con ribociclib y tratamiento endocrino, versus quimioterapia. 10. Determinar los linfocitos infiltrantes de tumor en la enfermedad residual en muestras de cáncer de mama tratadas con ribociclib y tratamiento endocrino, en comparación con quimioterapia, y su relación con la respuesta anti-proliferativa en las células tumorales.