Towards Novel Therapeutical Strategies for NUT Carcinoma

Abstract

[eng] NUT Carcinoma (NC) is a rare and aggressive cancer lacking effective treatment, with a dismal prognosis of less than seven months after diagnosis. It is characterized by chromosomal rearrangements that involve the testis- specific NUT gene and genes encoding for epigenetic regulators or transcription factors, mainly BRD4. Of note, it has been shown that NUT fusion proteins are associated with epigenetic and transcriptional changes that promote cell proliferation while impeding cell differentiation. Several genes, including P63, SOX2, and MYC, have been identified as being modulated by NUT fusion proteins. This study aims to investigate the molecular mechanism underlying NC oncogenesis and identify targetable vulnerabilities that could be transferred to the clinical setting. We found that BRD4-NUT is associated with increased replication stress (RS) in NC cells. This leads to an addiction of NC cells to RS response pathways, such as ATR and PARP pathways. Targeting these pathways using specific inhibitors yields promising outcomes in vitro and in vivo, both as monotherapy and in combination setting. Furthermore, we also found that NC cells are sensitive to the MYC inhibitor OMO-103, and this inhibitor could induce apoptosis, cell cycle arrest, and differentiation in NC cells. Of note, treatment with OMO-103 in vivo, particularly in combination with chemotherapy, significantly reduced tumor growth. Finally, the preclinical exploration unveiled notable sensitivity of lurbinectedin and irinotecan in NC cell lines. Taken together, this study advances our understanding of the molecular mechanisms underlying NC and presents promising therapeutic avenues for this challenging and aggressive cancer type.

[spa] NUT Carcinoma (NC) es un cáncer muy infrecuente y agresivo que carece de tratamiento eficaz, con un pronóstico desalentador de menos de siete meses tras el diagnóstico. Se caracteriza por reordenamientos cromosómicos que implican al gen NUT, específicamente expresado en testículos en condiciones normales, y a genes que codifican para reguladores epigenéticos o factores de transcripción, principalmente BRD4. Se ha demostrado que las proteínas de fusión NUT están asociadas a cambios epigenéticos y transcripcionales que promueven la proliferación celular al tiempo que impiden la diferenciación celular en NC. Algunos genes como P63, SOX2 y MYC, se han identificado como modulados por estas proteínas de fusión. El objetivo de este estudio es investigar el mecanismo molecular que subyace a la oncogénesis de NC e identificar vulnerabilidades abordables terapéuticamente que puedan trasladarse al ámbito clínico. Durante este estudio, hemos descubierto que BRD4-NUT se asocia con un aumento de estrés replicativo (RS) en las células de NC. Esto confiere una adicción de estas células a las vías de respuesta de RS, como las vías de ATR y PARP. El ataque a estas vías utilizando inhibidores específicos ha demostrado resultados prometedores in vitro e in vivo, tanto en monoterapia como en combinación. Además, también hemos descubierto que las células de NC son sensibles al inhibidor de MYC OMO-103, y que este inhibidor podría inducir apoptosis, arresto del ciclo celular y diferenciación en las células de NC. Cabe destacar que el tratamiento con OMO-103 in vivo, especialmente en combinación con quimioterapia, ha demostrado reducir significativamente el crecimiento tumoral. Por último, una exploración preclínica ha revelado una notable sensibilidad de lurbinectedina e irinotecán en líneas celulares de NC. En conjunto, este estudio permite avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes al NC y presenta prometedoras vías terapéuticas para este tipo de cáncer tan difícil y agresivo.